Химиотерапевтические препараты. антибиотики.

Химиотерапией называют лечение инфекционных, паразитарных заболеваний или опухолей химиотерапевтическими средствами /химиопрепаратами/. Химиотерапевтические препараты /ХТП/ -это химические вещества природного или синтетического происхождения, которые в неизменённом виде или после превращения оказывают подавлявшее действие на паразитов во

внутренней среде организма без повреждения организма хозяина. Такие вещества должны обладать выраженной этиотропностью /губительным действием, на возбудитель/ и минимальной органотропностью /безвредностью для хозяина/, а также хорошо растворяться и сохранять активность в организме, быстро всасываться и относительно медленно выводиться из организма, разрушаться в нем, сохранять активность при хранении. Выделяют следующие основные группы ХТП: антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны, препараты висмута, ртути, мышьяка, антиметаболиты, производные имидазола. В зависимости от вида ХТП, его дозы и чувствительности возбудителя различают действие статическое /задержка роста и размножения/ и цидное /полная гибель паразитов/.

Антимикробным спектром химиопрепарата называют круг /перечень/ чувствительных к нему микробов; спектр может быть узким или широким.

Антибиотикиявляются наиболее обширной группой ХТП. Антибиотическая промышленность - наиболее развитая отрасль биотехнологии. Всего известно около 6000 антибиотиков, из

которых в практике используется 50-100. Антибиотики были открыты в начале XX века при изучении микробного антагонизма конкурентного взаимодействия двух видов, приносящего обоюдный вред. Вредное влияние может проявляться в виде: прямого паразитизма /бактериофаги/, конкуренции за питательный субстрат, изменения рН среды, образования простых токсических веществ или специализированных антибиотиков, бактериоцинов /цинов/. Бактериоцины – белковые вещества с узким спектром подавляющей активности /как правило, по отношению к микробам того же вида/.

Антибиотики- это вещества, в основном, природного происхождения и различной химической структуры, которые в малых концентрациях вызывают задержку размножения или гибель микробов и опухолевых клеток. Химическая природа антибиотиков различна: полипептиды, ациклические, ароматические, сложные гетероциклические соединения. В отличие от дезинфектантов, являющихся обще протоплазматическими ядами, антибиотики действуют избирательно, специфически нарушая процессы жизнедеятельности только у определенных групп микробов /их можно считать продуктами и инструментами антагонизма/. По источникам и методам получения различают антибиотики природные, синтетические и полусинтетические.

1 .Антибиотики природного происхождения /получают путём биосинтеза

1/ микробного происхождения /их большинство/ - образуются актиномицетами /тетрациклины, аминогликозиды, эритромицин, актиномицины/, некоторыми бактериями /полимиксины/, грибами /пенициллин, гризеофульвин/ для их получения штаммы-продуценты выращивают в жидкой питательной среде, после чего клетки удаляют, а препарат в неизменённом виде выделяют из питательной среды и очищают; 2/ растительного происхождения /фитонциды/ получают физико-химическими методами из растений - листьев эвкалипта /хлорофиллипт/, зверобоя /иманин/, из лука и чеснока /летучие эфирные масла/;

3/ животного происхождения - из лейкоцитов /интерфероны, лизоцим/, эритротроцитов /эритрин/, молоки рыб /экмолин/; их получают из соответствующих клеток и тканей, а интерфероны также путем биосинтеза /генно-инженерный препарат /. II- Синтетические - их полностью получают путём химического синтеза /в основном, как аналоги природных соединений/ -левомицетин, циклосерин и другие.

III. Полусинтетические антибиотики получают на основе природных соединений, как правило, микробного происхождения, у которых путём химического синтеза изменяют структуру /например, радикалы/; этот путь наиболее перспективен, поскольку позволяет повысить активность, растворимость антибиотиков, добиться снижения их токсичности. Например, полусинтетические пенициллины /ампициллин, карбенициллин и др./ получены путём химической модификации ядра пенициллина - беталактамного кольца. Механизмы действия антибиотиков /точки приложения/ различны: повреждение отдельных структур или ферментов их биосинтеза, компонентов систем репликации, трансляции и биосинтеза белка. Основными точками приложения являются:

1/ синтез и функции клеточной стенки /циклосерин, беталактамные/;

2/ функции цитомембраны / полимиксины, полиеновые - нистатин, леворин/

3/ синтез белка на различных стадиях, например, при действии на малую субъединицу рибосом /аминогликозиды - стрептомицин, канамицин, гентамицин и др./, на большую субъединицу рибосом /линкомицин, эритромицин, олеандомицин/, при нарушении связи тРНК с рибоеомальным комплексом /тетрациклины/;

4/ синтез нуклеиновых, кислот, например, блок РНК-полимеразы /рифампицин, актиномицины/.

Биологическая /антимикробная/ активность, антибиотиков выражается в ЕД/мл раствора препарата; 1 ЕД /единица действия/ соответствует активности 1 мкг /10 г/ химически чистого антибиотика. Активность нового антибиотика устанавливают в стандартном опыте по задержке роста стандартного штамма микроба в сравнении с эталонным препаратом из данной группы.

Побочное действие антибиотиков может проявляться в отношении микробов и макроорганизма.

В отношении макроорганизма различают следующие виды побочного действия:

1/ прямое токсическое, связанное с физико-химическими и фармакологическими свойствами препарата или продуктов его распада /аминогликозиды действуют на орган слуха, тетрациклины угнетают функции печени, левомицетин угнетает кроветворение и т.п./;

2/ химиотерапевтическое в частности: реакции обострения /вторичная интоксикация продуктами распада микробов под действием антибиотика/ и аллергические реакции /будучи аллергенами, антибиотики вызывают сыпи, дерматиты или более тяжелые осложнения по типу анафилаксии/;

3/ иммунодепрессивное /угнетение индуктивной' фазы иммуногенеза приводит послаблению защитных реакций организма, снижению титра антител, что затрудняет диагностику и способствует нестойкости иммунитета/;

4/ угнетение аутомикрофлоры. сопровождающееся ослаблением её антагонистической /защитной/, витаминообразующей и ферментативной функций. Комплекс побочных воздействий антибиотиков нередко приводит к ослаблению организма, развитию дисбиозов и суперинфекций /стафилококковые кандидозных и др./.

Побочное действие антибиотиков на микроорганизмы включает:

I/ формирование атипичных штаммов, которые затрудняют диагностику;

2/ образование L-форм. не выявляемых обычными методами и малочувствительных к антимикробным воздействиям, способных к длительной персистенции в организме / происходит хронизашя инфекции, возникают рецидивы/;

3/ формирование и распространение лекарственной устойчивости.

Лекарственная устойчивость микробов может быть связана:

а/ с наличием ферментов, разрушающих или инактивирущих антибиотики /например, микробные бета-лактамазы гидролизуют ядро пенициллинов/;

б/ с нарушение проницаемости оболочки для антибиотика, если: точка приложения находится внутри клетки, а молекула; антибиотика достаточно велика /устойчивость к рифампицину/;

в/ с изменением самих точек приложения /устойчивость к| стрептомицину.

Генетическими механизмами появления и распространения лекарственной устойчивости являются возникновение мутаций и рекомбинации /особенно перенос R-плазмид и транспозонов от устойчивых бактерий к чувствительным/. Широкое /и нередко бесконтрольное/ применение антибиотиков, особенно в стационарах, создаёт условия для быстрой селекции и широкого

распространения антибиотикоустойчивых клонов микробов, расширения спектра их устойчивости.

Для преодоления лекарственной устойчивости микробов

необходимо:

1/ назначение антибиотиков в соответствии с чувствительностью конкретного возбудителя, выделенного перед началом лечения;

2/ применять антибиотики по схеме и в оптимальных дозах;

3/ периодически менять препараты в ходе лечения, а на данной] территории -1 раз в 3 года;

4/ использовать комплекс из 2-3 препаратов с разным механизмом действия;

51 использовать антибиотики резерва /второй очереди/; б/ стимулировать защитные силы организма, нормализовать его микробиоценозы.

Чувствительность к антибиотикам и другим ХТП необходимо определять в каждом случае инфекции и периодически - в ходе лечения. Главным показателем является величина минимальной ингибирующей концентрации - МИК/мкг/мл /, т.е. минимальная концентрация антибиотика, задерживающая рост микроба-возбудителя в стандартном опыте. Величину МИК определяют методом серийных разведений или методом диффузии в агар /дисками/. В первом случае МИК определяют по минимальной концентрации антибиотика, задерживающей видимый рост микроба в пробирках или чашках с питательной средой, содержащих возрастающие концентрации антибиотика. Во втором случае чистую культуру возбудителя засевают газоном на питательный агар в чашке, укладывают на неё бумажные диски, пропитанные антибиотиками, которые диффундируют в агар, создавая градиент концентрации. После инкубирования в термостате измеряют диаметры зон задержки роста вокруг дисков и по специальным таблицам определяют степень чувствительности к тому или иному антибиотику. В любом случае критерием чувствительности является величина терапевтического индекса;

где К - концентрация данного антибиотика в очаге

инфекции /или в крови/ при введении терапевтических доз препарата /микроб чувствителен, а антибиотик обычно эффективен, если Т менее 0,3 /. Значения К можно найти в специальных таблицах.

Выбор антибиотика для лечения зависит от чувствительности возбудителя, возможности достижения очага инфекции без снижения активности антибиотика и от его побочного действия.