Изменчивость-свойство , определяющее возникновение новых признаков в развитии живого.Мутации,механизмы возникновения.Классификация.Медицинское и эволюционное значение мутаций.

Если бы организмы были бы сходны между собой,вопрос о наследственности мог бы никогда не возникнуть.Рождение подобных было бы естественным порядком вещей.Различия между организмами одного вида не только необходимы для изучения наследственности,но и служат материалом для образования новых видов. Мутации, порождающие эти различия,поставляют сырьё для взаимодействия наследственности с факторами внешней среды, и тем самым обеспечивают возможность для изменчивости.

Мутации-внезапные,скачкообразные,непредсказуемые,дискретные изменения порядка расположения нуклеотидов в ДНК.

Внезапные мутации возникают редко.Полагают, что одна из них произошла у английской королевы Виктории,хотя у её предков не было гемофилии.Потомки унаследовали ген с этим заболеванием.

Мутации,будучи новыми молекулярными состояниями генов, столь же стойки,как и гены,из которых они возникают.Ауторепродукции мутаций передаются в бесчисленном ряду клеточных поколений.

Место мутации в любой точке гена-сайты.Разные сайты могут быть объединены или разъединены в 1 ген.

4 типа:

1.Замена пар оснований в молекуле ДНК.

2.Делеции одной пары или групп оснований.

3.Вставка одной пары или групп оснований.

4.Перестановка положений нуклеотидов внутри гена.

Мутации,связанные с заменой пары комплементарных нуклеотидовдвуцепочной молекулы ДНК на другую пару нуклеотидов ведут к изменению отдельных триплётов,кодирующих нити этих триплётов.Могут приводить к миссенс мутации.

Нормальный гемоглобин (Hba) содержит глютаминовую кислоту.Однонуклеатидная замена на валин приводит к тяжёлому заболеванию-серповидно клеточной анемии.Эритроциты содержат аномальный гемоглобин (Hbs).

Вывод:если замена приносит изменения для организма,это приводит к тяжёлым последствиям.

Нарушение расположения аминокислот в андрогенном рецепторе приводит к мутациям SNP.Замена одного нуклотида приводит к тому, что белок рецептор не способен воспринимать андроген.

Замена одной пары нуклеотидов изменяет смысл триплета 3`-5` нити ДНК ,приводит к способности кодировать другую аминокислоту.

Нонсенс мутации-замена нуклеотида в кодирующей части гена приводит к образованию стоп кодона,триплета, на котором прекращается трансляция и синтез белка на хромосомах в цитоплазме клеток.

Стоп кодон- кодон,влияющий на терминацию.

В случае миссенс мутации возникает триплет,соответствующий кодону другой,отличной от нормальной последовательности аминокислот,который оказывается включенным полипептидную цепь мутантного белка.

Точечная мутация в виде утраты или вставки 1-2 нуклеотидов может привести к сдвигу рамки считывания,образованию преждевременного стоп-кодона,остановке трансляции.Образование "бессмысленного" белка.

Точечные замены нуклеотидов на границе экзон-интронных стыков могут нарушать процесс узнавания сигнальной последовательности нуклеотидов соответствующей молекулы ДНК-причина нарушения сплайсинга.Вместо интронов вырезаются экзоны.

ПГЧ определила мутации в муковисцедозе.Утрата соответствующего экзона или сохранение продукта транскриции соседнего интрона.

В обоих случаях структуры вторичных РНК-транскриптов и синтез кодируемых ими белков нарушенный.

К другим типам генных мутаций относятся делеции.

Делеция-отсутствие фрагментов в ДНК различной протяжённости.

Дупликация- удвоение фрагмента ДНК.

Инсерции- вставление фрагмента ДНК.

Транслокации-обмен фрагментами ДНК между различными генами ихромасомами.

Часть таких мутаций вызывает генетический дисбаланс и приводит к серьёзным нарушениям синтеза белка,тогда как другие -инверсии, транслокации обычно не сопровождаются приобретением генетического материала или его разрывами, могут никак не проявиться в генотипе.

Отдельный тип представляют динамические мутации,которые характеризуются нарастанием числа триплетных ( а в некоторых случаях и более протяжённых) повторов кодирующей или некодирующей части генов.

Новый класс мутаций, как установлено,характерен для полиморфной группы наследственных болезней -болезни экспансии.Увеличение числа повторов по-разному сказывается на функции соответствующих генов.Нейрогенеративные заболевания,хорея Гентингтона,болезнь Кеннеди,Джозефа -Мачадо.Нарастание числа кодонов ЦАГ приводит к синтезу белков с длинными монотонными трактами глютаминовой кислоты(глю-глю-глю).Такие белки обладают токсическим действием,вызывая избирательную гибель нервных клеток человека определённого типа.

При других наследственных заболеваниях,миотической дистрофии, атаксии Фридриха увеличение триплетных повторов ГГГ-ЦТА-ГААнарушает транскрипцию и ведёт к дефициту соответствующего белка.

В основе механизма экспансии - нарушение процесса репликации ДНК , в частности скольжения в репликативной вилке.Вместе с тем целый ряд молекулярных аспектов в патогенезе белезней экспансии неизвестен.Продолжает изучаться.

Специально рассматриваются мутации,обусловленные инсерциями протяжённых мобильных элементов генома- транспонона.Натранспононы до 5% всего генома.

Большинство мутаций оказывают повреждающий эффект, причины разнообразных наследственных

болезней.При этом патологическое действие мутаций в различных генах реализуется на разных стадиях развития.Это положение хорошо изучено, так как проведены исследования почти на 1000 различных генов.Мутации,затрагивающие гены,кодируют разные ферменты, реализуются в виде заболеваний в течение 1-го года жизни.

Одной из важнейших характеристик мутаций является гетерогенность фенотипических проявлений.

Мутации разных генов приводят к весьма сходным патологическим состояниям.(болезнь Альцгеймера).Мутации в разных генах,нарушая разные звенья одного и того же биохимического цикла , могут в конечном счёте приводить к одному и тому же биохимическому эффекту.С другой стороны, мутации в одном и том же гене могут совершенно по-разному влиять на функции белкового продукта и давать разный продукт в разных тканях и органах.

Обратная ситуация: мутации разных генов зачастую в разных хромосомах, ведут к клинически рождественным , близким по симптоматике заболеваниям.

Применительно к гену аллели разделяют на два типа: Дикого типа и Мутантные(приводят к вариациям,нарушениям различных генов).Для любых генов и популяций аллели дикого типа преобладающие.

Под мутацией понимается любое изменение в нуклеотидной последовательности ДНК,независимо от локализации и влияния на жизнеспособность.

Понятия мутация и мутантная аллель употребляются как синонимы.Изменения в нуклеотидной последовательности по- разному проявляются в фенотипе.Часть не оказывают влияния на структуру и функции соответствующего белка-это фенотипически молчащие мутации,не затрагивающие структурных генов,не приводящие к замене аминокислот в пептидной цепочке.

Классификация мутантных аллелей.

1.Мутации,ведущие к потере функций(серповидно-клеточная анемия)

2.Мутации,сопровождающиеся колличественным изменением в мРНК и первичных белковых продуктов.(делеции,вставки)

3.Доминантно-негативные мутации,изменяющие св-ва белковых субъединиц таким образом,что они вызывают повреждающий эффект в воспринимающих их клетках.

Частоты мутаций, приводящих даже к наиболее распространённым наследственным заболеваниям,невелики,менее 1 %.

Генетический полиморфизм- в отличие от мутаций,Генетический полиморфизм встречается чаще .Может захватывать значительную часть популяции(1-2 %)Генетический полиморфизм - многообразие нуклеотидных последовательностей, в том числе аллельных форм гена.Полиморфен ген,который имеет 2 и более аллеля.

Необходимо отметить,что разница между мутациями и генетическим полиморфизмом скорее количественная, чем качественная.

Эта особенность далеко не абсолютна.Нередко тяжёлая мутация практически полностью выключает работу гена, встречающегося в популяции чаще, чем многие генетические полиморфизмы.

Известно, что в результате протяжной мутации в гене GSTMI почти половина представителей белой рассы не имеет одного из ферментов детоксикации ксенобиотиков.С другой стороны 10-20 % всех представителей белой расы западной Европы гетерогенные носители гена FTR(муковисцедоз)

Изменчивость-общее свойство живых организмов приобретать новые или утрачивать прежние признаки особями одного вида.Изменчивость отражает взаимосвязь организма с внешней средой, обеспечивает способность адаптироваться и существовать в различных жизненных формах,порождать многообразие живого.

Изменчивость имеет боьшое значение в эволюционном процессе,так как является важнейшим условием исторического развития видов.Это один из главных факторов эволюции.Изменчивость служит источником для естественного и искусственного отбора.

Классификация изменчивости(В.Н.Ярыгин)

1.Фенотипичекая( ненаследственная):

А.Модификационная Б.Случайная.

2.Генотипическая(наследственная)

А.Генеративная Б.Соматическая

-Комбинативная -Комбинативная

-Мутационная

⇓

А.Геномные мутации Б.Хромосомные мутации В.Генные мутации

1.измене 2.Измене 1.Межхро 2.Внутрихро

ние числа ние числа мосомные мосомные

генов отдельных

хромосом

а.Гаплоид а.Моносомии а.Транслокации а.Инверсии

ная (с изменением ( без измене

б.Полипло б.Три- и поли- групп сцепления) ния групп

идная сомии сцепления)

б.Дупликации,

Делеции

Дефишенси

( с изменением

групп сцепления)

Фенотипическая изменчивость- изменчивость, возникающая под влиянием условий развития или факторов внешней среды.Наследственный материал при этом в измненение не вовлекается.

Если фенотипические изменения выходят за пределы нормы реакции и вызываются известным фактором внешней среды( изменение рациона питания,физических нагрузок), их называют модификациями.Примером модификации может служить изменение массы тела в зависимости от питания,изменение количества эритроцитов в крови в зависимости от парциального давления кислорода в воздухе, развитие мышечной и костной систем в зависимости от рациона питания и физической нагрузки.Другим примером модификационной изменчивости являются различия ,наблюдаемые у генетически индентичных монозиготных близнецов.

Особенности модификационоой изменчивости:

-не передаётся по наследству

-затрагивает только фенотип,генотип особи изменениям не подвергается.

-определяется условиями существования

-носит приспособительный(адаптивный) характер

-имеет обратимый характер

-характеризуется кратковременностью

-носит групповой характер

Модификационной изменчивости могут подвергаться как качественные , так и количественные признаки.

Интенсивность модификационных изменений пропорциональна степени,силе и продолжительности действия на организм факторара, её вызывающего.

Модифицирующие условия среды воздействуют на организм в критические периоды развития , изменяя их тетчение.Отрезок времени, в течении которого можно вызвать модификацию определённого признака, называют модификационым периодом.На многие признаки можно влиять в течении длительного периода, а для других характерен определённый короткий чувствительный отрезок онтогенеза.Масштабямодификационной изменяемости ограничиваются обусловленной генетически нормой реакции.В некоторые периоды развития модификации могут вообще не образовываться.

Норма реакции представляет собой пределы, в которых возможно варьирование проявления признака данного генотипа.Иначе говоря,Организм наследует не признак, как таковой, а способность формировать определёный фенотип в конкретных условиях среды.Некоторые признаки характеризуются широкой нормой реакции,при которой признак изменяется в широких пределах.Как правило,это количественные признаки, контролируемые полигенами.(масса тела, степень развития мыщц, пигментация кожи).Другие признаки,главным образом качественные(5-типалость руки, цвет глаз,группа крови) обладают очень узкой нормой реакции и слабо или почти не модифицируются в разных условиях.

Для характеристики модификаций пользуются статистическими показателями:

коэффициент вариации,графическое построение вариационной кривой для характеристики варьирующего признака.

Модификационный размах- широта модификациооных изменений признака, или организма.Характеризующаяся по крайним отклонениям от среднего проявления признака.

Закономерности фенотипической изменчивости важны для медиципскойпрактики,т.к. знание их помогает оценить значение отдельных факторов среды или всей совокупности условий, в которых протекает онтогенез,для развития фенотипа.

Фенотипические изменения называют случайными, если они появляются в результате совместного действия на организм многих факторов среды.

Особую группу составляют длительные модификации,наследующиеся по типу фенотипической предетерминации при цитоплазматическом наследовании.

В некоторых случаях модификации не имеют приспособительного значения, а, наоборот, представляют собой аномалии или даже уродства.Такие модификации получили название морфозов.Они связаны с нарушениями в работе отдельных генов.Морфозы представляют собой результат резкого отклонения индивидуального развития организма от нормального пути. Типичные морфозы связаны с воздействием различных химических веществ(хемоморфозы) или радиацией(Радиоморфозы).

Модификационной изменчивостью объединяется феномен фенокопирования.Фенокопия- изменение признака под влиянием внешних факторов в процессе его развития, зависящего от определённого генотипа.При этом копируются признаки, характерные для другого генотипа.Примером проявления фенокопий могут служить заболевания, приводящие к кретинизму, которые могут обусловливаться наследственными и средовыми ( в частности, отсутствие йода в рационе ребёнка) независимо от его генотипа факторами.Некоторые инфекционные болезни, краснуха, токсоплазмоз, которые перенесла мать, могут стать причиной фенокопий ряда наследственных болезней и пороков развития.Врачу следует помнить, что наличие фенокопий нередко затрудняет постановку диагноза.

Особую форму изменчивости представляет онтогенетическая( возрастная) изменчивость.Онтогенетическая изменчивость связана с определённой схемой развития организмов в процессе онтогенеза.Фенотип меняется в соответствии с каждым этапом развития, благодаря морфогенезу и дифференцировке клеток.Морфогенез - это возникновение новых структур на каждом этапе развития ,определяемое генетическим аппаратом клеток, может осуществляться благодаря контактным и дистантным межклеточным взаимодействиям, которые контролируют этот процесс.В случае нарушения морфогенеза возникают тератомы( уродства) и новообразования.Поскольку эти механизмы связаны с изменениями времени действия генов, изменчивость этого рода называется "парагеномная","эпигенетическая"," эпигеномная".Например, один и тот же человек в разные периоды жизни выглядит по-разному.

Фенотипическое проявление любого признака обусловлено, в конечном счёте,результатом взаимодействия генов и средовых факторов.Существуют две формы изменчивости:дискретная и непрерывная .При дискретной изменчивости чётко выражены фенотипы , а промежуточные формы отсутствуют( например, группы крови у человека, резус-фактор).Признаки, для которых характера дискретная изменчивость, обычно контролируются одним или двумя генами, и внешние условия мало влияют на их фенотипическую экспрессию.Её иногда называют качественной изменчивостью, поскольку она ограничена чётко выраженными признаками, в отличие от количественной непрерывной изменчивости.У человека примерами непрерывной изменчивости могут быть линейные размеры тела, колебания кровыного давления, вес, рН крови.Эти признаки обусловлены совместным взаимодействием многих генов и факторов среды.

Генотипическая изменчивость.

Генотипическая изменчивость- изменения, произошедшие в структуре генотипа и передаваемые по наследству.К этому типу изменчивости относят мутационную и комбинативную изменчивость, которые увеличивают внутривидовое разнообразие в природе.

Мутационная изменчивость.

Мутациями называют скачкообразные качественные изменения наследственно обусловленного признака.

Мутации- дискретные изменения наследственной информации особи.Они могут быть генными,хромосомными , геномными.Носители этих изменений называют мутантами, а сами изменения- мутациями.Мутационнаяы теория была создана Гюго-де-Фризом в 1901-1903 гг.

Классификация мутаций.

Различают следущие виды мутаций.

Спонтанные и индуцированные

Спонтанные- мутации, происходящие в природе без видимых причин.Чаще всего как результат ошибок при репликации и репарации ДНК.Могут возникать в соматических и генеративных клетках.Происходят крайне редко с частотой 1-100 на миллион экземпляров данного гена.Зависят как от внутренних, так и от внешних факторов.Динамика спонтанного мутирования у человека за последнии 20 лет в клетках периферической крови показывает повышение уровня хромосомных аберраций в 1,5-2 раза.( 1,56 - 2,78 %) Например,ген гемофилии возникает спонтанно,На 10000 гамет мутировало 0,32 гаметы.

Индуцированные- мутации., происходящие при направленном воздействии мутагенных факторов.Впервые способность ионизирующих излучений вызывать мутагенный эффект была обнаружена Г.А.Надсоном и Г.С.Филиповым(1925) в исследованиях Н.В.Тимофеева-Рессовского,М.Демереца, К.Штерна,Дж.Ли, М.Дельбрюка и др. были изучены основные радиобиологические зависимости индуцированых мутаций.В частности, было показано, что частота генных мутаций возрастает с увеличением дозы воздействия.

2.Генеративные и соматические

Генеративные - мутации, возникающие в клетках полового зачатка и в половых клетках и передающиеся потомкам при половом размножении.Одним из серьёзных последствий возникновения мутационных изменений в половых клетках родителей и развивающейся зиготе являются раннее прерывание беременности и спонтанные аборты, которые в 46-99% случаев происходят в результате возникновения геномных мутаций, структурные аберрации хромосом наблюдаются у 7,2% абортируемых эмбрионов.

Соматические- мутации,происходящие в соматических клетках,и проявляющиеся только у самой особи.Распространение их в организме всегда мозаично,т.е. часть клеток данной ткани или органа отличается от остальных по каким-либо свойствам.Эффект соматических мутаций обнаруживается у потомков мутантной клетки,такая мутация делает индивида мозаиком.Мозаик-Это особь со смешанной клеточной популяцией.По геномным мутациям такие особи встречаются довольно часто.Примером соматических мутаций у человека являются мозаицизм по цвету глаз,родимые пятна, некоторые виды новообразований(опухоли).

Чем раньше в онтогенезе появляется такая мутация, тем больше образуется мутантных клеток.И тем большим оказывается участок тела, несущий мутантный признак, и чем позднее- тем меньше.При половом размножении следующим поколениям не передаются.При вегетативном размножении соматические мутации наследуются.

Соматические мутации являются причиной преждевременного старения, т.к. с возрастом происходит накопление физиологических мутаций.У больных синдромом Вернера клетки обладают сниженной способностью к делению.Наблюдается катаракта,подкожная кальцификация, преждевременный артериосклероз,изменение кожи,сахарный диабет, повышенная частота злокачественных опухолей, хромосомная нестабильность, поседение и преждевременно постаревшее ли.Заболевание - аутосомно-рецессивное.