Регуляция синтеза холестерина

Основным пунктом регуляции является реакция образования мевалоновой кислоты.

1. Аллостерическая регуляция. Холестерин, а в печени - и желчные кислоты ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу.

2. Репрессия синтеза ГМГ-КоА-редуктазы холестерином.

3. Регуляция путем фосфорилирования-дефосфорилирования ГМГ-КоА-редуктазы; активна нефосфорилированная форма. Глюкагон вызывает дезактивацию, а инсулин – активацию путем сложного каскада реакций. Таким образом, скорость синтеза холестерина изменяется при смене абсорбтивного и постабсорбтивного состояний.

4. Скорость синтеза ГМГ-КоА-редуктазы в печени подвержена четким суточным колебаниям: максимальна в полночь, а минимальна - в утренние часы.

Обмен эфиров холестерина

В клетках этерификация холестерина происходит при действии ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы (АХАТ):

Ацил-КоА + Холестерин ® НS-КоА + Ацилхолестерин

В клетках образуется в основном линолеилхолестерин. Эфиры находятся главным образом в цитозоле в составе липидных капель. Образование эфиров можно рассматривать, с одной стороны, как механизм удаления из мембран избыточного холестерина, а с другой стороны - как механизм запасания холестерина в клетке. Мобилизация запасов происходит при участии ферментов эстераз, гидролизующих эфиры холестерина:

Ацилхолестерин + Н₂О ® Жирная кислота + Холестерин

Синтез и гидролиз эфиров происходят особенно активно в клетках коры надпочечников.

В липопротеинах крови образование эфиров происходит при участии лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), катализирующей перенос ацильного остатка с лецитина на холестерин. ЛХАТ образуется в печени, секретируется в кровь и присоединяется к липопротеинам. Наиболее активна ЛХАТ в ЛВП, где она локализована в поверхностном слое. Образующиеся здесь эфиры холестерина гидрофобны и погружаются в липидное ядро. В фосфолипидном монослое освобождается место для холестерина, которое может быть заполнено холестерином из клеточных мембран или из других липопротеинов. Таким образом, ЛВП в результате действия ЛХАТ оказываются ловушкой холестерина.

Синтез желчных кислот

В печени часть холестерина превращается в желчные кислоты. Желчные кислоты можно рассматривать как производные холановой кислоты. Холановая кислота как таковая в организме не образуется. В гепатоцитах из холестерина образуются первичные желчные кислоты - хенодезоксихолевая и холевая. После выделения желчи в кишечник при действии ферментов кишечной флоры из них образуются вторичные желчные кислоты - литохолевая и дезоксихолевая. Они всасываются из кишечника, с кровью воротной вены попадают в печень, а затем в желчь. В желчи содержатся главным образом конъюгированные желчные кислоты, т. е. их соединения с глицином или таурином. Концентрация желчных кислот в желчи около 1%.

Основная часть желчных кислот участвует в гепатоэнтеральной циркуляции.Небольшая часть желчных кислот - около 0,5 г за сутки - выводится с калом. Это компенсируется синтезом в печени новых желчных кислот; фонд желчных кислот обновляется примерно за 10 дней.

Холестерин также выводится в основном через кишечник. В кишечник он поступает с пищей и из печени в составе желчи. Холестерин, всосавшийся в кровь, содержит фракцию, происходящую из желчи (эндогенный холестерин, синтезированный в печени), и фракцию, происходящую из пищи (экзогенный холестерин). Удаление холестерина из тканей происходит путем его окисления в желчные кислоты в печени с последующей их экскрецией с калом (примерно 0,5 г в сутки) и путем экскреции неизмененного холестерина (тоже с калом).

В стационарном состоянии:

(Холестерин_энд + Холестерин_экз) - (Холестерин_экскр + Желчные кислоты_экскр) = 0

Если нарушен этот баланс, то концентрация холестерина в тканях и в крови изменяется. Повышение концентрации холестерина в крови – гиперхолестеринемия. При этом увеличивается вероятность заболевания атеросклерозом и желчнокаменной болезнью.

РЕГУЛЯЦИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Обмен липидов регулируется ЦНС. Длительный отрицательный эмоциональный стресс, увеличение выброса катехоламинов в кровяное русло может вызвать заметное похудение. Действие глюкагона на липолитическую систему сходно с действием катехоламинов.

Адреналин и норадреналин увеличивают активность тканевой липазы и скорость липолиза в жировой ткани; в результате повышается содержание жирных кислот в плазме крови.

Инсулин оказывает противоположное адреналину и глюкагону действие на липолиз и мобилизацию жирных кислот.

Соматотропный гормон стимулирует липолиз, индуцируя синтез аценилатциклазы. Гипофункция гипофиза приводит к отложению жира в организме (гипофизарное ожирение).

Тироксин, половые гормоны, также оказывают влияние на липидный обмен. Удаление половых желез вызывает у животных избыточное отложение жира.

НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА