Нарушения окисления жирных кислот

У людей с наследственными дефектами карнитинацилтрансферазы I или ферментов синтеза карнитина в скелетных мышцах снижается скорость поступления жирных кислот в матрикс митохондрий и, соответственно, скорость β-окисления. В этих случаях жирные кислоты с длинной цепью не используются как источники энергии. У таких людей снижена способность к физической активности; в клетках могут накапливаться жиры, образуя вакуоли.

Встречается генетический дефект дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной углеводородной цепи.У грудных детей жиры молока служат основным источником энергии, а в триацилглицеринах молока преобладают жирные кислоты со средней длиной цепи. Невозможность использовать жирные кислоты как источники энергии приводит к увеличению скорости окисления глюкозы. В результате у детей развивается гипогликемия - причина внезапной детской смертности (10% от общего числа умерших новорождённых). Если такие дети выживают, то после голодания в течение 6-8 ч у них развиваются гипогликемические приступы (слабость, головокружение, рвота, потеря сознания).

Во всех случаях, когда нарушается β-окисление, жирные кислоты накапливаются в клетках и распадаются по пути ω-окисления. В результате образуются дикарбоновые кислоты, выделяющиеся с мочой. Определение этих кислот в моче может служить диагностическим признаком нарушения β-окисления.

Обмен ацетил-КоА

Ацетил-КоА является универсальным донором ацетильных групп для реакций ацетилирования, а такжевключается в цикл трикарбоновых кислот при помощи глиоксилевого цикла. Этот процесс важен для синтеза углеводов.

Включение ацетил-КоА в цикл Кребса зависит от доступности оксалоацетата. При голодании или диабете оксалоацетат расходуется на образование глюкозы. В таких условиях из ацетил-КоА образуются кетоновые тела.

Кетоновые тела -ацетоуксусная кислота (ацетоацетат) СН₃СОСН₂СООН, β-оксимасляная кислота (β-оксибутират) СН₃СНОНСН₂СООН и ацетон СН₃СОСН₃. Кетоновые тела образуются в печени. В крови здорового человека кетоновые тела содержатся в очень небольших концентрациях, при патологиях их содержание возрастает.

Основным местом образования ацетоацетата и 3-гидроксибутирата служит печень. Сердечная мышца и корковый слой почек предпочтительно используют в качестве «топлива» ацетоацетат, а не глюкозу. В противоположность этому глюкоза является главным «топливом» для мозга у лиц, получающих сбалансированную пищу. При голодании и диабете мозг адаптируется к использованию ацетоацетата.

В периферических тканях 3-гидроксибутират способен окисляться до ацетоацетата, а далее до ацетил-КоА.

В крови здорового человека кетоновые тела содержатся в очень небольших концентрациях (в сыворотке крови 0,03-0,2 ммоль/л) При патологических состояниях (у лиц с тяжелой формой сахарного диабета, при голодании) концентрация кетоновых тел в крови может достигать 16-20 ммоль/л. Кетонемия обычно сопровождается кетонурией.

ЛИПОГЕНЕЗ

Липогенез- биосинтез de novo жирных кислот.

1. Карбоксилирование ацетил-КоА и образование малонил-КоА. Фермент - ацетил-КоА-карбоксилаза, содержит биотин.

СО₂ + АТФ + биотин-фермент ® карбоксибиотин-фермент + АДФ + Ф_Н

карбоксибиотин-фермент + СН₃-СО-SКоА ®

® НООС-СН₂-СО-S-КоА + биотин-фермент

Малонил-КоА

Мультиферментный комплекс, называемый синтетазой (синтазой) жирных кислот, состоит из 6 ферментов, связанных с ацилпереносящим белком (АПБ). Он имеет две свободные HS-группы.

2. Соединение ацетил-КоА и малонил-КоА с АПБ.

3. Конденсация двух ацетильных остатков.

4. Восстановление карбонильной группы.

5. Дегидратация.

6. Гидрирование. В результате образуется бутирил-АПБ.

Далее цикл реакций повторяется. На последней стадии происходит гидролиз и освобождение АПБ.

Источники НАДФН для синтеза жирных кислот:примерно половину поставляет пентозофосфатный путь окисления глюкозы. Другая половина образуется за счет действия НАДФ-зависимой малатдегидрогеназы.

Пальмитиновая кислота служит предшественником других жирных кислот организма. Удлинение углеродной цепи происходит при участии фермента элонгазы. Ненасыщенные жирные кислоты образуются из насыщенных при участии ферментов десатураз.