Глава 4. Нормотимики (стабилизаторы настроения).
Нормотимики (стабилизаторы настроения, тимоизолептики) представляют собой разнообразную группу препаратов, применяемых преимущественно для лечения маниакально-депрессивного психоза (биполярного расстройства). Препараты данной группы сглаживают проявления циркулярных аффективных нарушений (колебаний настроения патологического характера). Они эффективны при лечении маниакальных и, в меньшей степени, депрессивных состояний. Наиболее распространенные нормотимики — это литий и противоэпилептические средства: вальпроаты и карбамазепин. Некоторые новые антиконвульсанты и атипичный антипсихотик клозапин[49] также обнаружили нормотимические свойства в предварительных исследованиях. К другим препаратам, обладающим определенными нормотимическими эффектами, относятся блокатор кальциевых каналов — верапамил, а также мощный бензодиазепиновый транквилизатор — клоназепам. Несмотря на широкое применение вальпроевой кислоты, в клинических исследованиях наиболее изучена эффективность лития.
Общие рекомендации по применению нормотимиков.
Биполярное аффективное расстройство — это тяжелое психическое заболевание, для которого характерно развитие как маниакальных, так и депрессивных фаз. Лишь у небольшой части больных симптоматика приобретает длительное (хроническое) течение. Получены убедительные данные в пользу проведения длительной профилактической терапии после эффективного лечения острых аффективных нарушений. На протяжении последних 30 лет основным препаратом, используемым для лечения биполярного расстройства, был литий. Благодаря длительному применению эффективность, ограничения и побочные эффекты лития очень хорошо документированы. Преимущества и недостатки лечения вальпроевой кислотой описаны гораздо хуже. Тем не менее многие опытные клиницисты считают, что по эффективности она эквивалентна литию, но лучше переносится большинством больных, поскольку вызывает меньше побочных эффектов и проста в применении. Поэтому вальпроевая кислота рассматривается как препарат первой линии. Однако полностью адекватного лечения биполярного расстройства не существует. В качестве нормотимиков в настоящее время испытываются несколько новых противосудорожных препаратов.
В учебных программах мы советуем не увлекаться полипрагмазией, поскольку существует опасность возникновения кумулятивных побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. Хотя основу лечения биполярного расстройства может составлять лишь один препарат, например вальпроевая кислота, в силу самой природы биполярного расстройства со временем может потребоваться дополнительное назначение антидепрессантов, нейролептиков, бензодиазепинов и других соединений. Известно, например, что почти у двух третей больных полной ремиссии или продолжительной стабилизации состояния при монотерапии литием не достигается.
В качестве основного средства при лечении биполярного расстройства, по возможности, должен назначаться один препарат; например, если реакция на вальпроевую кислоту неудовлетворительна, ее следует заменить литием или карбамазепином. Однако в реальной практике врач не имеет возможности последовательно испытывать каждый из множества существующих препаратов. Поэтому обычно к вальпроевой кислоте добавляют либо литий, либо другое противосудорожное средство, наблюдая за возможными взаимодействиями лекарств. Если целью является монотерапия, то при переходе от одного препарата к другому применяют вытесняющий подход: уменьшают дозу первого препарата и постепенно увеличивают дозу второго.
Биполярное расстройство — тяжелое и зачастую опасное для жизни заболевание. Поэтому, как и при других тяжелых заболеваниях (рак, гипертония и т. д.), врач не должен полностью избегать комбинированной терапии. В тех случаях, когда применение одного нормотимика не обеспечивает полного эффекта, рекомендуется сочетать вальпроевую кислоту или какое-либо другое соединение из группы основных препаратов (литий, карбамазепин, габапентин) с дополнительным нормотимиком. Например, можно комбинировать такие препараты, как литий, карбамазепин, габапентин или ламотриджин и топирамат, понимая при этом, что контролируемые исследования всех комбинаций этих препаратов пока отсутствуют. При комбинировании препаратов необходимо соблюдать осторожность, поскольку возрастает риск токсичности препаратов. В некоторых случаях целесообразен мониторинг концентрации обоих препаратов в крови. Одной из наиболее распространенных ошибок при лечении биполярного расстройства является слишком длительное назначение антидепрессантов, которое может индуцировать или пролонгировать маниакальное состояние.
Врач вместе с пациентом должен подбирать дозу и режим приема препаратов, всегда стараясь найти оптимальную схему лечения. Для улучшения результатов лечения больные должны вести дневник, в котором следует отмечать колебания настроения и влияние лекарственного режима на различные фазы аффективного расстройства.
Литий.
Литий — это самый легкий из твердых элементов периодической таблицы. Фармакологической активностью обладает катион лития. Терапевтическое значение лития было открыто Кейдом, который в 1949 году случайно заметил его успокаивающее воздействие на животных. Позже он испытал литий на 10 больных с манией и добился значительного улучшения их состояния. Вскоре после этого литий стал использоваться в терапевтических целях в Австралии и Европе. В США, однако, вплоть до 1970 года было запрещено использовать литий, поскольку в 1940 году были зафиксированы случаи тяжелого, иногда смертельного отравления литием, употреблявшимся как заменитель соли. Клиническое применение лития в США было разрешено уже тогда, когда проведенные в Европе исследования вне всякого сомнения доказали его эффективность при лечении маниакальных состояний.
Фармакология.
Всасывание.
Литий выпускается в таблетках или капсулах (табл. 4.1) в виде карбоната, который меньше раздражает желудочно-кишечный тракт, чем хлорид. В каждой таблетке по 300 мг содержится 8 ммоль лития. Поскольку литий — одновалентный ион, 8 ммоль лития соответствуют 8 мэкв. Применяется также сироп цитрата лития, в 5 мл которого содержится 8 ммоль лития. Литий хорошо всасывается при приеме внутрь. Для стандартных препаратов максимальный уровень в плазме крови обнаруживается через 1,5-2 часа после приема; существуют также препараты пролонгированного действия, которые достигают максимального уровня через 4-5 часов после приема. Лекарственные формы для парентерального введения не выпускаются.[50]
Таблица 4.1. Препараты лития
| Препарат | Торговое название | Лекарственная форма |
| Карбонат лития | Эскалит | Капсулы и таблетки по 300 мг |
| Карбонат лития | Капсулы и таблетки по 300 мг | |
| Литонат | Капсулы по 300 мг | |
| Литотабс | Таблетки по 300 мг | |
| Карбонат лития пролонгированного действия* | Литобид | Таблетки по 300 мг |
| Эскалит CR | Таблетки по 450 мг | |
| Сироп цитрата лития | Цибалит-S | 8 мэкв в 5 мла |
| Сироп цитрата лития | 8 мэкв в 5 мла |
а — 8 мэкв лития соответствуют 300 мг карбоната лития.
* — В России разрешен к применению суточный пролонг карбоната лития — контемнол (500 мг).
Уровень в крови.
Терапия солями лития проводится под контролем его концентрации в плазме крови. Именно повышенная концентрация, а не разовая доза препарата определяет его терапевтический и токсический эффекты. Концентрация может выражаться в миллиэквивалентах на литр (мэкв/л) или в миллимолях на литр, или в миллимолярах (мМ). Все эти способы выражения концентрации эквивалентны, поскольку литий — одновалентный ион. Для измерения концентрации лития используют плазменную фотометрию или методы атомного поглощения, применяемые также для определения концентрации натрия и калия. Обычно измерения проводят через 12 часов после последнего приема препарата (перед первым утренним приемом). При однократном приеме на ночь утренний уровень препарата будет на 10-20% выше, чем при разделенном на несколько раз приеме.
Распределение.
Литий распределяется по всем жидким средам организма, хотя его концентрация в нервных клетках может быть несколько ниже, чем в плазме крови. Препарат проникает в спинномозговую жидкость с некоторой задержкой, однако через 24 часа устанавливается равновесие между содержанием лития в крови и в мозге. Так же как и натрий, литий циркулирует в крови, не связываясь с белками плазмы. В пожилом возрасте количество воды в организме уменьшается на 10-15%. Следовательно, объем распределения лития уменьшается. Кроме того, с возрастом снижается скорость гломерулярной фильтрации (СГФ). Поэтому пожилым больным следует назначать литий в меньших дозах.
Выделение.
Почти весь литий (95%) выделяется почками. Он фильтруется в клубочковой системе и реабсорбируется, так же как натрий, на 70-80% в проксимальных канальцах и в меньшей степени в петле Генле. Однако в противоположность натрию литий не реабсорбируется в дистальных канальцах. Таким образом, диуретики, действующие на дистальные канальцы (например, тиазиды), не усиливают выделение лития. Фактически, литий и натрий реабсорбируются в проксимальных канальцах конкурентно. Поэтому при дефиците натрия, который может быть вызван применением тиазидных диуретиков, обезвоживанием или ограничением потребления пищевой соли, усиливается задержка лития проксимальными отделами нефрона. Это приводит к повышению концентрации лития в плазме крови. Тиазиды, как правило, повышают уровень лития на 30-50%. Поэтому при совместном применении тиазидов необходимо уменьшать дозы лития. С другой стороны, диуретик фуросемид, действующий проксимальнее тиазидов (на петлю Генле), блокирует реабсорбцию лития до такой степени, что сывороточный уровень лития вообще не повышается. Тем не менее необходимо измерять концентрацию лития у всех больных, получающих диуретики.
Максимальная экскреция лития наблюдается в первые часы после достижения максимальной концентрации препарата, затем она продолжается с меньшей скоростью в течение нескольких дней. У здоровых людей период полувыведениялития составляет приблизительно 24 ± 8 часов. Выделение лития напрямую связано с СГФ. Период полувыведения может значительно удлиняться у пожилых больных со сниженной СГФ, а также при нарушении функции почек. При повышении СГФ, например во время беременности, клиренс лития возрастает.
Механизм действия.