Применение при беременности.

Накоплено много данных о применении СИОЗС при беременности, хотя большая часть этой информации касается флуоксетина. В проспективном исследовании 128 беременных женщин в ходе первого триместра беременности принимали флуоксетин в дозе от 10 до 80 мг/в день (в среднем 25,8 мг). У них не было обнаружено увеличения частоты пороков развития в сравнении с группами женщин, принимающих ТЦА и препараты, не являющиеся тератогенами. Отмечена более высокая, хотя и статистически незначимая частота выкидышей у женщин, принимающих флуоксетин (13,5%) и ТЦА (12,2%), по сравнению с женщинами, принимавшими препараты, достоверно не обладающие тератогенным эффектом (6,8%). В этом исследовании не было установлено, является ли возрастание частоты выкидышей биологически значимым, и, если это так, то обусловлен ли данный факт приемом препаратов или связан с наличием депрессивного расстройства. Решение о продолжении антидепрессивной терапии должно приниматься индивидуально, однако, следует помнить о том, что последствия тяжелой нелеченой депрессии для здоровья матери и плода могут быть гораздо серьезнее неустановленного риска флуоксетина и ТЦА. Обширные данные по использованию флуоксетина при беременности согласуются с данными, полученными в эру трициклических антидепрессантов, о том, что эти препараты не обладают явным тератогенным эффектом. Последующие исследования детей, подвергавшихся in utero воздействию флуоксетина, также не обнаружили никаких признаков влияния флуоксетина на развитие плода. Тем не менее, если возможно, то следует сводить к минимуму применение при беременности любых препаратов и тщательно продумывать план терапии с использованием альтернативных методов лечения, таких как психотерапия (например, когнитивно-бихевиоральная терапия [КБТ]). В качестве безопасной альтернативы при тяжелых депрессиях представляется использование ЭСТ.

Отдельные препараты.

Все СИОЗС имеют сходные побочные эффекты и спектр эффективности. Однако существуют некоторые различия, заслуживающие отдельного обсуждения.

Флуоксетин

Флуоксетин обладает отчетливой эффективностью при большой депрессии. Существуют отдельные данные о том, что он может иметь некоторые преимущества (как и ИМАО) над ТЦА при лечении атипичной депрессии (данный аспект обсуждался выше). Остается неясным, являются ли СИОЗС столь же эффективными, как и ТЦА, при лечении наиболее тяжелых меланхолических депрессий. Учитывая широкий спектр расстройств настроения, а также тревожных и прочих расстройств, при которых СИОЗС эффективны, они могут рассматриваться не просто как антидепрессанты, а более широко. Например, флуоксетин в дополнение к своей эффективности при депрессии и ее подтипах имеет подтвержденную эффективность при ОКР, ПТСР, предменструальном синдроме и ПДР (предменструальном дисфорическом расстройстве), паническом расстройстве, социальной фобии и булимии. Прием флуоксетина обычно начинают с дозы 20 мг один раз в сутки, в основном утром, т. к. у некоторых пациентов он может оказывать активирующее действие. Впрочем, вероятность развития активации в начале лечения равна вероятности развития седации. Дозы свыше 20 мг могут приниматься одномоментно или разделяться на несколько приемов. Хотя начальный антидепрессивный эффект развивается обычно в течение 2-4 недель, для наступления ремиссии часто требуется 6-12 недель. По этой причине, а также учитывая период полураспада флуоксетина (2-4 дня в среднем для флуоксетина и 7-9 дней для его активного метаболита норфлуоксетина), перед увеличением дозы целесообразно выждать не менее четырех недель.

Некоторые больные положительно реагируют на прием столь маленькой дозы, как 5 мг в сутки. Вследствие этого, пациенты с низкой толерантностью к развитию побочных эффектов флуоксетина в дозе 20 мг могут принимать капсулы по 10 мг, растворять содержимое капсулы в жидкости и затем принимать его дробно в более низких дозах, или принимать флуоксетин через день, что возможно, благодаря его длительному периоду полураспада. В качестве альтернативы пациент может быть переведен на другой СИОЗС. При ОКР и булимии могут потребоваться дозы флуоксетина от 60 до 80 мг/сут, но при депрессии адекватной дозировкой являются обычно 20-40 мг/сут. Использование минимально эффективных доз уменьшает выраженность побочных эффектов и, следовательно, улучшает соблюдение больным режима терапии. Существуют данные, что поддерживающая терапия может быть эффективна при приеме препарата в дозе 60-90 мг один раз в неделю. Флуоксетин был первым антидепрессантом, доказавшим свою эффективность у детей и подростков.

Побочные эффекты флуоксетина наиболее часто развиваются в начале лечения и проявляются в виде ажитации, напоминающей акатизию, и бессонницы. Если симптомы острые, стойкие и тяжело переносятся больным, то может потребоваться снижение дозировки либо временное назначение β-адреноблокаторов или бензодиазепинов. Существуют данные, что для коррекции нарушений, возникающих в начале лечения флуоксетином, особенно эффективен клоназепам в дозе 0,25-0,5 мг два раза в день. Тразодон в дозе 50 мг на ночь превосходил плацебо по способности корригировать бессонницу, вызванную СИОЗС или бупропионом. Альтернативой является использование клоназепама в дозе 0,5-1,0 мг на ночь. Некоторые пациенты, получающие флуоксетин в комбинации с тразодоном, жалуются на утрату ясности мышления. У незначительной части пациентов, получающих флуоксетин, может развиваться дневная седация. И у мужчин, и у женщин нередко отмечается сексуальная дисфункция, наиболее часто в виде задержанной эякуляции и аноргазмии. У некоторых пациентов данные симптомы могут явиться причиной прекращения приема препарата. В отличие от циклических антидепрессантов, флуоксетин не склонен вызывать увеличение веса; у некоторых пациентов, особенно получающих высокие дозы, может иметь место потеря веса. У пациентов с биполярным расстройством флуоксетин может ускорять переход в манию. Прочие побочные эффекты включают тошноту, головную боль и диарею.

Следует помнить о потенциальных лекарственных взаимодействиях, так как они могут отмечаться на протяжении нескольких недель после прекращения терапии вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита флуоксетина-норфлуоксетина. Флуоксетин не должен назначаться одновременно с ИМАО; более того, после отмены флуоксетина должно пройти не менее пяти недель до начала применения ИМАО. Вместе с тем длительный период полувыведения способствует смягчению симптомов, возникающих при резкой отмене препарата, что часто бывает при использовании других СИОЗС. Данные симптомы включают головокружение, бессонницу, тошноту, гриппоподобные явления или повторное появление депрессивных или тревожных симптомов.

Основным преимуществом флуоксетина и прочих СИОЗС, а также других новых препаратов, является намного меньшая опасность при передозировке по сравнению с циклическими антидепрессантами или ИМАО.

Сертралин

Сертралин, подобно флуоксетину, является СИОЗС, эффективным при лечении большой депрессии. Сертралин столь же эффективен при паническом расстройстве, ОКР, социальной фобии, дистимии и атипичных депрессивных расстройствах. При применении сертралина в общей практике его эффективность и побочные эффекты сходны с другими СИОЗС. Период полувыведения сертралина короче, чем у флуоксетина и составляет примерно 25 часов; в результате его метаболизма образуется менее активный метаболит, период полувыведения которого составляет 60-70 часов.

Прием сертралина начинают с дозы 50 мг в сутки, рассчитывая поднять ее у соматически здоровых больных как минимум до 100 мг в сутки. Дозы могут варьировать от 50 мг до 200 мг в сутки, причем принимать их можно как одномоментно, так и дробно. В сравнении с флуоксетином сертралин более склонен вызывать появление гастроинтестинальных симптомов (тошнота, диарея и симптоматика со стороны верхних отделов пищеварительного тракта); при этом симптомы активации менее выражены. Подобно флуоксетину, при приеме сертралина отсутствуют антихолинергические и кардиоваскулярные побочные эффекты, характерные для циклических антидепрессантов. Он значительно менее опасен при передозировке по сравнению с циклическими антидепрессантами и ИМАО. Сертралин не вызывает увеличение веса тела. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты включают в себя тошноту, диарею, ажитацию и сексуальную дисфункцию (задержку эякуляции у мужчин и аноргазмию у мужчин и у женщин). Сертралин может провоцировать манию при биполярном расстройстве.

Сертралин не следует использовать в комбинации с ИМАО. Рекомендуемая пауза перед назначением ИМАО — 14 дней. Иногда сертралин предпочитают вследствие промежуточного периода полувыведения и относительно благоприятного спектра взаимодействий с другими препаратами. Оптимальная суточная доза при лечении депрессии составляет 100 мг или выше в сутки.

Пароксетин

Пароксетин был третьим СИОЗС, рекомендованным к применению при большой депрессии в США, и первым препаратом, одобренным к применению при паническом расстройстве. В соответствии с подобными показаниями, основными потребителями пароксетина являются пациенты с тревожно-депрессивными расстройствами, хотя в клинических исследованиях этого контингента больных не было выявлено различий по эффективности между отдельными СИОЗС. При лечении наиболее тяжелых случаев меланхолической депрессии относительная эффективность пароксетина, как и других СИОЗС, по сравнению с ТЦА остается под вопросом (например, в одном исследовании была показана большая эффективность кломипрамина). Эта находка скорее отражает эффективность кломипрамина у данной категории больных, чем относится ко всей группе ТЦА. Спектр применения пароксетина схож с таковым у прочих СИОЗС, и он высокоэффективен в высоких дозах у пациентов с ОКР и социальной фобией.

Отсутствие у пароксетина активных метаболитов позволяет уменьшить риск побочных эффектов при лекарственном взаимодействии.

Лечение пароксетином начинают с 20 мг, доза принимается утром в один прием; у пожилых пациентов, а также у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени и почек начальная доза должна составлять 10 мг в сутки. У пациентов без терапевтического эффекта в течение 4 недель доза может быть увеличена до 50 мг в сутки или до 40 мг в сутки у пожилых. При паническом расстройстве эффективны дозы до 60 мг в сутки.

Профиль побочных явлений пароксетина схож с другими СИОЗС. У некоторых больных несколько более выражен седативный эффект. Тревога и нарушения сна отмечаются редко. Пароксетин более склонен вызывать запоры, чем другие СИОЗС, предположительно вследствие своего вторичного антихолинергического действия. Прочие побочные эффекты схожи с таковыми у других СИОЗС и включают бессонницу или сонливость, тошноту, астению, тремор, а также задержку эякуляции или аноргазмию, возможны как уменьшение, так и увеличение веса. Как и у прочих СИОЗС с относительно более коротким периодом полувыведения, при резком прекращении приема препарата может возникать синдром отмены. Возможно, это связано с нелинейной кинетикой (пароксетин является субстратом и ингибитором цитохрома P450 2D6; в связи с этим в очень высоких дозах — свыше 60 мг — он подавляет свой собственный метаболизм). Поэтому прекращение длительного лечения следует производить постепенно, медленно уменьшая дозу. Пароксетин, как и другие СИОЗС, способен потенцировать действие антикоагулянтов, таких как варфарин, что предполагает необходимость пристального контроля за состоянием этих пациентов. Пароксетин не следует назначать одновременно с ИМАО; при переходе с пароксетина на ИМАО следует выдержать паузу в 14 дней.

Циталопрам

Циталопрам был представлен на американский рынок в конце 1998 года, хотя к тому времени он уже широко применялся по всему миру. Как наиболее селективный из СИОЗС (отсутствие значимых фармакодинамических воздействий, кроме ингибиции переносчика серотонина), он имеет наиболее благоприятный спектр побочных эффектов среди всех СИОЗС. При приеме циталопрама редко отмечаются тревога и бессонница; наиболее частым побочным эффектом является тошнота, но как и при применении других СИОЗС, в течение нескольких дней она проходит. Показания к назначению циталопрама такие же как и для остальных СИОЗС, включая паническое расстройство и ОКР. Риск возникновения лекарственных взаимодействий при приеме циталопрама самый низкий среди всех СИОЗС, вследствие его минимального воздействия на систему цитохрома P450. Циталопрам имеет средний период полувыведения (свыше 30 часов), что в совокупности с линейной кинетикой позволяет в большинстве случаев избежать осложнений при отмене препарата по сравнению с медикаментами, имеющими более короткий период полувыведения. В отношении частоты развития сексуальной дисфункции циталопрам не отличается от других СИОЗС.

Используемые дозы циталопрама колеблются в диапазоне от 20 до 60 мг, причем наивысшие дозы применяются при лечении ОКР. Прием циталопрама начинают обычно с однократной дозы в 20 мг, однако в случае появления тошноты доза может быть снижена до 10 мг. Адекватной антидепрессивной дозой для одних пациентов является 20 мг, другим пациентам может потребоваться 40 мг. Пожилые больные с депрессивным расстройством переносят циталопрам хорошо, и суточная доза циталопрама для данной категории пациентов составляет обычно 20-40 мг.

На признание циталопрама в США первоначально негативно повлияло мнение о его кардиотоксичности и опасности при передозировке. Мнение о кардиотоксичности циталопрама было основано на наблюдении за длительным приемом собаками высоких доз препарата. Оказалось, что собаки имеют особый вид ткани и, следовательно, данный побочный эффект отсутствует у людей. Редкие случаи летального исхода при приеме очень высоких доз описаны для всех СИОЗС и не являются отличительной особенностью циталопрама.

Флувоксамин

Хотя флувоксамин был введен в США с пометкой о его использовании лишь при ОКР, данные клинических исследований и клинический опыт позволяют предположить, что по спектру эффективности он сходен с остальными СИОЗС, включая эффективность при депрессии. Лечение обычно начинают с однократного назначения 50 мг, затем наращивают до обычной терапевтической дозировки 150-250 мг/сут. Период полувыведения составляет 15 часов. Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, рвота (чаще, чем у других СИОЗС), головные боли, а также бессонница или седация. Вероятно, он способен вызывать сексуальную дисфункцию, но менее выраженную, чем у других СИОЗС. Флувоксамин может вступать во взаимодействия с некоторыми препаратами, вследствие способности подавлять изоэнзимы цитохрома P450 1А2, 2С9 и 3A4. Как и для прочих СИОЗС, следует избегать комбинации с препаратами ИМАО.