Алгоритм диагностики множественной миеломы
Дефиниция, патогенез. ММ – системное гиперпластически-опухолевое заболевание кроветворных органов, характеризующееся диффузным или узловым разрастанием плазматических клеток, продуцирующих патологические белки (парапротеины), под влиянием избыточной продукции ИЛ-6. ММ – первичное заболевание, лишь в небольшом проценте случаев возникает после периода доброкачественной моноклональной гаммапатии.
В патогенезе заболевания значимую роль играют цитокины. ИЛ-6 является основным патогенетическим цитокином, который способствует появлению остеокластов. Миеломные клетки вырабатывают интерлейкин-1β и ФНО, которые в дальнейшем могут способствовать выраженной деструкции костей и развитию резистентности.
Классификация. Выделяют биохимические варианты болезни:
- G-миелома (этот вариант диагностируется чаще всего, у половины заболевших);
- А-миелома;
- D-миелома;
- Е-миелома;
- миелома Бенс-Джонса;
- несекретирующая миелома.
Клинико-анатомическая классификация (Н. Е. Андреева, 1998 г.):
- диффузно-очаговая форма (60 % больных);
- диффузная (24 % больных);
- множественно-очаговая (15 % больных);
- редкие формы (склерозивная, преимущественно висцеральная – 1 % больных).
По течению различают хроническую (развернутую) и острую (терминальную) фазы заболевания, в зависимости от уровня гемоглобина, кальция, рентгенограммы костей, уровня продукции М-протеина.
Классификация миеломной болезни по Durie и Salmon (1975 г.) выделяют следующие стадии:
стадия I – соответствует низкой клеточной массе;
стадия II – промежуточной;
стадия III – высокой клеточной массе. В зависимости от наличия или отсутствия поражения почек выделяют подстадии А и В (табл. 22).
Таблица 22
Классификация миеломной болезни по стадиям
| Стадия | Критерии | Измеренная масса миеломных клеток, млрд клеток /м2* |
| Стадия I (низкая клеточная масса) | Все нижеследующие: уровень гемоглобина – более 10 г/дл; уровень кальция в сыворотке – нормальный или менее 10,5 мг/дл; рентгенограмма костей показывает нормальную костную структуру (уровень 0) либо только солитарную плазмацитому; низкие уровни продукции М-компонента (уровень IgG < 5 г/дл, уровень IgА < 3 г/дл); в моче при электрофорезе М-компонент легких цепей < 4 г/24 часа. | 600 млрд* |
| Стадия II (промежуточная клеточная масса) | Не соответствует критериям ни стадии I, ни стадии III. | от 600 до 1200 млрд* |
| Стадия III (высокая клеточная масса) | Один или более критериев из нижеследующих: уровень гемоглобина < 8,5 г/дл; уровень кальция в сыворотке более 12 мг/дл; запущенные костные литические повреждения (уровень 3); высокие уровни продукции М-компонента (уровень IgG > 7г/дл, уровень Ig А > 5 г/дл); белок Бенс-Джонса > 12 г/24 часа. | более 1200 млрд* |
| Субклассификация (или А, или В) | А: относительно нормальная функция почек (уровень креатинина в сыворотке < 2 мг/дл). | |
| Окончание табл. 22 | ||
| В: нарушения функции почек (уровень креатинина в сыворотке > 2 мг/дл). Примеры: Стадия IА (низкая клеточная масса с нормальной функцией почек). Стадия IIIВ (высокая клеточная масса с нарушенной функцией почек. |
Клиническая картина. Ведущий клинический синдром – синдром белковой патологии, обусловленный накоплением патологического парапротеина в организме. Кроме того, выявляются синдромы: поражения скелета, нервной системы, почек, повышенной вязкости крови, геморрагический синдром, нарушения гемопоэза, угнетения иммунитета.
Патология костей обусловлена появлением костных опухолей из-за очагового опухолевого разрастания плазматических клеток, с выделением ими остеокластактивирующего фактора. Деструктивные процессы развиваются преимущественно в плоских костях, ребрах, позвоночнике, черепе, костях таза, проксимальных отделах трубчатых костей. Нередко возникают компрессионные переломы позвоночника и защемление нервных окончаний.
Поражение нервной системы может быть в виде параплегии, гемиплегии или гемипареза, полинейропатии, гиперкальциемической энцефалопатии.
Поражение почек – миеломная нефропатия, является тяжелым осложнением миеломной болезни и проявляется протеинурией, почечной недостаточностью, гематурией, при этом отсутствуют артериальная гипертония, отеки и ретинопатия. У трети больных возможно развитие амилоидоза и почечной недостаточности, которые приводят к смерти больных ММ. Повышение вязкости крови обусловлено высоким содержанием протеинов в сыворотке крови, которое проявляется сухостью кожи и слизистых оболочек, синдромом Рейно, изъязвлением кожи, парапротеинемической комой.
Геморрагический синдром выявляется у 30 % больных с А-миеломой вследствие оседания парапротеина на мембранах тромбоцитов, периваскулярного отложения амилоида и у 15 % больных с Е-миеломой.
Угнетение гемопоэза вследствие миеломноклеточной инфильтрации костного мозга приводит у 80–90 % больных к развитию анемического синдрома. В-клеточный иммунодефицит со снижением количества нормальных антител способствует дальнейшему угнетению иммунитета и развитию бактериальных инфекций. Белок Бенс-Джонса, соединяясь с коллагеном в виде параамилоида, откладывается в богатых коллагеном тканях (коже, сосудах, сухожилиях, суставах, мышцах). При наличии криоглобулинемии наблюдаются появление на холоде высыпаний на коже, акроцианоз, онемение пальцев рук.
Диагностика. Патогномоничными признаками являются обнаружение в костном мозге более 10 % плазматических клеток (плазмоклеточная инфильтрация) и моноклональная гаммаглобулинемия (сывороточный
М-компонент – белок Бенс-Джонса в моче). В развернутом анализе крови – резко ускоренная СОЭ, нормохромная, нормоцитарная анемия, ретикулоцитопения. Гиперпротеинемия более 100 г/л, уменьшение альбумино-глобулинового соотношения. На иммуноэлектрофореграмме – патологические иммуноглобулины (М-компонент).
На рентгенограммах плоских костей – дефекты овальной и округлой формы разной величины, остеопороз и деструкция позвонков. Если ММ имеет диффузный вариант поражения, то в костях выявляется диффузный остеопороз.
К обязательным методам обследования больных миеломной болезнью относятся определение уровней кальция, креатинина, натрия, калия в крови, исследование функции почек (при наличии протеинурии), определение времени свертывания крови.
При иммунофенотипировании определяют экспрессию белков-антигенов рецепторов лимфоцитов клетками миеломного клона CD38, CD49, CD56, не определяют экспрессию CD19. Известно, что утрата антигена CD19 приводит к функциональным изменениям миеломных клеток, которые неспособны входить в апоптоз, и гиперпролиферация последних ведет к накоплению избыточной клеточной массы.
Дифференциальная диагностика проводится с макроглобулинемией Вальденстрема, для которой характерна пролиферация мелких лимфоцитов, М-протеин представлен иммуноглобулином класса М.
Лечение. При изолированной форме ММ назначают лучевую терапию в суммарной дозе (40–50 г). Больным, которые являются возможными кандидатами для аутологической трансплантации собственных стволовых клеток, назначают 4 курса химиотерапии индукции ремиссии по схеме VAD (винкристин, адриабластин, дексаметазон), PAD (бортезомиб, адриабластин, дексаметазон) с последующей процедурой пересадки. Остальные пациенты получают курсовое лечение по схеме МРТ (мелфалан, преднизолон, талидомид). Курсы химиотерапии при ММ проводят при развитии анемии, увеличении уровня М-компонента, гиперпарапротеинемии, выраженной деструкции костей. Традиционным лечением было назначение мелфалана (алкерана) по 8 мг/м2 в сочетании с преднизолоном (60 мг/м2) 4 дня. Циклы повторяют каждый месяц. При явлениях почечной недостаточности назначают циклофосфан по (150–300) мг/м2 внутривенно, с преднизолоном по (50–100) во внутрь 4 дня (1 раз в три недели).
Используют также курсы полихимиотерапии: протокол М2 (винкристин, BCNU, алкеран, циклофосфамид, преднизолон) 1–3 циклы через пять недель; схема АВЦМ (адриабластин, BCNU, циклофосфамид, мелфалан).
Если заболевание прогрессирует или резистентно к используемым программам, проводят терапию второй линии и назначают, например, схему ЦАВП (циклофосфамид, адриабластин, винкристин, преднизолон). Аллогенную трансплантацию костного мозга назначают больным в возрасте до 55 лет согласно исследовательским клиническим протоколам.
В качестве поддерживающей терапии и для стабилизации патологического процесса используют альфа-интерферон в дозе 3 000 000 ЕД/м2 3 раза в неделю. При тяжелой анемии целесообразно назначать эритропоэтин. Больным миеломной болезнью с синдромом повышенной вязкости крови (гиперпротеинемия, общий белок сыворотки больше 120 г/л) показан плазмаферез. Процедуру проводят 2–3 раза в неделю в количестве 4–6 сеансов.
При компрессионных переломах используется длительное вытяжение, специальные корсеты, тщательная репозиция и фиксация костных обломков, при показаниях – хирургический остеосинтез. Для обеспечения постоянной нагрузки на опорные части скелета пациентам показаны занятия лечебной физкультурой. Для лечения выраженных поражений костей и диффузного остеопороза используют бисфосфонаты (бонефос, бондрон, бондронат, аредиа, памиредин), которые нейтрализуют остеокласты и предупреждают деструктивное прогрессирование повреждений скелета.
Самостоятельная работа
1. Ответить на вопросы теста № 10, сравнить свои ответы с эталонами ответов.
2. Решить ситуационную задачу по гематологии № 11, требующую интерпретации анализов.
3. Сформулировать и записать различные варианты диагнозов.
Вопросы теста № 10
1. Если у больного имеется суточная протеинурия более 3,5 г, белок Бенс-Джонса, гиперпротеинемия, то следует думать о...
а) нефротическом синдроме
б) миеломной болезни
в) макроглобулинемии Вальденстрема
2. Синдром повышенной вязкости при миеломной болезни проявляется...
а) кровоточивостью слизистых оболочек
б) геморрагической ретинопатией
в) нарушениями микроциркуляции
г) гангреной дистальных отделов конечностей
3. Гиперкальциемия при миеломной болезни...
а) обусловлена миеломным остеолизом
б) характеризуется тошнотой, рвотой, сонливостью
в) оказывает повреждающее действие на тубулярный аппарат почки
г) нарастает при азотемии.
4. Для диагностики миеломной болезни используются...
а) стернальная пункция
б) трепанобиопсия
в) определение М-градиента и уровня иммуноглобулинов
г) рентгенологическое исследование плоских костей
д) определение количества плазматических клеток в периферической крови
5. Для миеломной болезни характерны:
а) поликлональная иммуноглобулинопатия
б) моноклональная иммуноглобулинопатия
в) повышенный уровень патологических иммуноглобулинов в крови
г) повышенный уровень нормальных иммуноглобулинов в крови
д) гипопротеинемия
6. Если у больного уровень патологического IgG в крови 70,0 г/л, белок Бенс-Джонса в моче 10 г в сутки, Hb 80,0 г/л, то у него миеломная болезнь...
а) I стадии
б) II стадии
в) III стадии
7. Макроглобулинемия Вальденстрема – это...
а) плазмоцитома
б) опухоль В-клеточной природы
в) когда в сыворотке определяется патологический IgG
г) когда в сыворотке определяется патологический IgМ
д) когда в сыворотке определяется патологический IgA
8. При парапротеинемических гемобластозах...
а) синтезируются моноклональные Ig
б) возникает поликлональная иммуноглобулинопатия
в) опухолевые клетки относятся к миелоидному ряду
г) опухолевые клетки относятся к лимфоидному ряду
9. При миеломной болезни секретируется патологический иммуноглобулин...
а) IgG
б) IgD
в) IgA
Эталоны ответов: 1 – б; 2 – а, б, в, г; 3 – а, б, в, г; 4 – а,б,в,г; 5 – б, в; 6 – в; 7 – б, г; 8 – а, г; 9 – а, б, в.
Ситуационная задача по гематологии №11
Больного 60 лет госпитализировали в стационар в связи с развитием нижнего парапареза, без нарушения функций тазовых органов. Неврологическая симптоматика: компрессия спинного мозга на уровне 8 грудного позвонка. Кожные покровы сухие, отеков нет. Никогда ранее не лечился.
В развернутом анализе крови: умеренная нормохромная анемия, Нв – 88 г/л, количество лейкоцитов и тромбоцитов в пределах нормы, СОЭ – 50 мм/час.
Общий белок сыворотки крови 100 г/л; в γ-зоне М-градиент – 54 %; в моче белок Бенс-Джонса киппа-типа.
В костном мозге – плазматические клетки 30 %.
Задание
1. Сформулировать предварительный диагноз.
2. О каком осложнении почек можно думать у данного больного и почему?
3. Наметить план лечения.
Эталон ответа к ситуационной задаче № 11
Предварительный диагноз: Множественная миелома, диффузно-очаговая форма. Компрессия спинного мозга на уровне 8 грудного позвонка (остеодеструктивный синдром – наличие компрессии спинного мозга на уровне 8-го грудного позвонка, позволяет говорить об очаговости).
Возможное осложнение в данном случае – развитие миеломной нефропатии, проявляющейся протеинурией при отсутствии отеков и гипертонии, которая ведет к хронической почечной недостаточности. Для его исключения необходимо исследование крови на креатинин и мочевину, проба Реберга. Другое возможное осложнение – солитарная плазмоцитома. Для его исключения следует провести спиральную КТ грудного и поясничного отделов позвоночника.
Лечение: ПХТ, в зависимости от сохранности функции почек. Наличие компрессии спинного мозга диктует необходимость нейрохирургической операции на позвоночнике.
Примеры клинических диагнозов
1. Множественная миелома, G-вариант, диффузная форма, IIIВ стадия. Миеломная нефропатия. ХБП II стадия.
2. Множественная миелома, А-вариант, диффузно-очаговая форма. II А стадия.
Таблица 23
Типичный анализ крови при множественной миеломе
| Показатель | Обозначения | Результат | Единицы измерения |
| Лейкоциты | WBC | 9,4 | 109/л |
| Эритроциты | RBC | 2,5 | 1012/л |
| Гемоглобин | Hb | г/л | |
| Окончание табл. 23 | |||
| Тромбоциты | PLT | 109/л | |
| Нейтрофилы: * Палочкоядерные * Сегментоядерные | NEUT | % от WBC | |
| Эозинофилы | EOS | % от WBC | |
| Базофилы | BAS | % от WBC | |
| Лимфоциты | LYM | % от WBC | |
| Моноциты | MON | % от WBC |