Тема 9. Лимфогранулематоз и неходжкинские лимфомы

Увеличение периферических и висцеральных лимфатических узлов является наиболее частым патологическим состоянием, с которым сталкивается врач общей практики. Этиология лимфаденопатии может быть обусловлена различными факторами: инфекционным агентом, аутоиммунной патологией или быть опухолевой природы. Очень важно на ранних этапах патологического процесса уметь дифференцировать реактивную лимфаденопатию от опухолевой. Для лимфом и лимфагранулематоза лимфаденопатия является важным клиническим проявлением.

Основные понятия и термины

Лимфаденопатия, морфология нормального, реактивного и опухолевого лимфатического узла, этиология лимфаденопатий, инфекционные заболевания с синдромом лимфаденопатии, иммунопатологические заболевания, опухоли иммунокомпетентной системы, метастатические опухоли, болезни накопления, эндокринопатии, дифференциальная диагностика лимфаденопатий, алгоритм диагностического поиска при регионарной или локальной лимфаденопатии, клинико-диагностические особенности лимфагранулематоза, клинико-диагностические особенности неходжкинских лимфом.

Знания, умения и навыки, направленные на формирование профессиональных компетенций в области медицинской деятельности

Знать:

- основные признаки лимфаденопатий;

- классификацию заболеваний, протекающих с локальной, регионарной и генерализованной лимфаденопатией;

- клинические проявления заболеваний кроветворной и некроветворной систем с лимфаденопатией, методы своевременной диагностики, дифференциальный диагноз;

- алгоритм диагностического поиска при локальной и регионарной лимфаденопатии;

- лимфогранулематоз: основные клинико-диагностические особенности;

- неходжкинские лимфомы: основные клинико-диагностические особенности;

- основные терапевтические подходы в лечении лимфогранулематоза и неходжкинских лимфом.

Уметь:

- осуществлять сбор анамнеза у пациентов с лимфаденопатией, детализацией жалоб, определять основные симптомы и синдромы лимфом, метастатических, воспалительных, инфекционных процессов, заболеваний соединительной ткани, спида;

- проводить физикальное обследование пациентов с лимфаденопатией, признаками лимфоузлов злокачественной, воспалительной, реактивной природы;

- обосновывать диагноз неходжкинской злокачественной лимфомы по результатам клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования;

- обосновывать диагноз лимфогранулематоза (болезнь ходжкина) по результатам клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования, проводить дифференциальную диагностику с острым лейкозом, хроническим лимфолейкозом, неходжкинскими лимфомами;

- оформлять историю болезни и лист назначения.

Алгоритм диагностики лимфогранулематоза (болезни Ходжкина)

Дефиниция, патогенез и предрасполагающие факторы. ЛГ – первичное опухолевое заболевание, характеризующееся гиперплазией лимфоидной ткани с образованием лимфогранулем. Характерны два возрастных пика заболеваемости: 15–30 лет – одинаково часто у мужчин и женщин; старше 50 лет – с высокой заболеваемостью мужчин.

Этиология до конца не установлена. Заметное повышение заболеваемости ЛГ в пределах определенного региона, в определенное время года, в молодой возрастной группе указывает на то, что этиологическая роль может принадлежать вирусам, например, вирусу Эпштейна – Барр, и факторам окружающей среды. К предрасполагающим факторам могут быть отнесены наследственная предрасположенность (семейные случаи заболевания лимфогранулематозом и другими лимфомами, острыми лимфобластными и хроническими лимфолейкозами), иммунодефицитные состояния (приобретенные и врожденные), аутоиммунные заболевания.

Субстрат опухоли – гигантские двух- или трехъядерные клетки Березовского – Рид – Штернберга и крупные одноядерные клетки Ходжкина. Первые являются диагностическими – диагноз ЛГ устанавливают только при их обнаружении. Биологическая природа этих клеток окончательно не ясна, хотя известно, что в большинстве случаев они содержат клональные перестройки генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IgV) со следами соматической гипермутации, что соответствует
В-лимфоциту терминального центра вторичного фолликула лимфатического узла. В то же время клетки Березовского – Рид – Штернберга экспрессируют на своей поверхности антигены макрофагов и фолликулярных дендритных клеток – CD68 и S100. Уникальность болезни состоит в том, что сами опухолевые клетки составляют мизерную часть опухолевой массы, которая в основном представлена неопухолевыми поликлональными Т-хелперами (СD4- клетки), плазматическими клетками, тканевыми гистиоцитами и эозинофилами. Эта особенность объяснима активной секреторной деятельностью клеток Березовского – Рид – Штернберга, выделяющих многочисленные цитокины и аттрактанты (табл. 18). Возникая уницентрически, обычно в лимфатических узлах шеи, надключичных областей, средостения, опухоль метастазирует лимфогенным и гематогенным путем.

Классификация.Лимфогранулематоз отличает строгое распространение процесса от одной группы лимфатических узлов (обозначаются символом «N») к другой. Наиболее часто поражаются шейные лимфатические узлы. Множественные, различных размеров (иногда достигая 10 см в диаметре), округлые, плотные, чаще безболезненные лимфатические узлы образуют конгломераты, значительно изменяя конфигурацию шеи. Поражение средостения нередко бывает объемным – 10 см и более. При расширении тени средостения на более 2/3 от поперечника грудной клетки это указывается в диагнозе заболевания как массивное поражение («bulky disease»). Прогностически это весьма важно – тяжелое течение.

Согласно международной клинической классификации ЛГ выделяют:

I стадию: вовлечение единичного отдельного лимфоузла, региона или структуры;

II стадию: вовлечение двух и более лимфатических регионов по одну сторону диафрагмы;

III стадию: вовлечение лимфатических узлов или регионов по обе стороны диафрагмы;

IV стадию: вовлечение экстранодальных областей, исключая случаи, описанные в категории Е.

Поражение печени и костного мозга всегда рассматривается как IV стадия заболевания. В то же время рационально отличать диффузные, мелкоочаговые поражения печени и костного мозга от солитарных. Солитарным поражениям печени свойственна ультразвуковая картина очаговых теней, печень увеличена, болезненна при пальпации. При солитарных поражениях костей отмечаются оссалгии, могут быть патологические переломы. Это прогностически неблагоприятная клиническая ситуация.

Поражение селезенки встречается нередко, особенно при рецидивах заболевания, и обозначается символом «S». Селезенка увеличена, при лапароскопии с биопсией в ней выявляются типичные лимфогранулемы.

Локализованное экстранодальное поражение обозначается буквой «Е». Это могут быть интерстициальные пневмонии с признаками дыхательной недостаточности (одышка, цианоз), лимфогранулемы в легких и плевре, экссудативный плеврит (выраженный болевой синдром, вынужденное положение тела больного, несимметричные движения грудной клетки при дыхании).

Символами «А» и «В» обозначают наличие или отсутствие, соответственно, одного или более из перечисленных клинических симптомов: ночное профузное потоотделение; повышение температуры тела выше 38 °С не менее 3 дней подряд без видимых инфекционных и воспалительных заболеваний; потеря массы тела более, чем на 10 % за последние 6 мес.

Также следует обращать внимание и на малые признаки биологической активности процесса – повышение СОЭ более 30 мм/ч, уровни
Р2-микроглобулина, фибриногена и ЛДГ.

Диагноз устанавливается только на основании обнаружения диагностических клеток Березовского – Рид – Штернберга.

Таблица18

Эффекты цитокинов, вырабатываемые клетками
Березовского – Рид – Штернберга,
детерминирующие особенности клинической картины ЛГ

Цитокины, вырабатываемые клетками Березовского – Рид – Штернберга	Клинические эффекты цитокинов
Интерлейкин-1	Пролиферация лимфоцитов, лихорадка, ночной пот
Интерлейкин-2	Т-клеточный иммунодефицит
Интерлейкин-5	Инфильтрация эозинофилами
Интерлейкин-6	Тромбоцитоз
Интерлейкин-9	Пролиферация лимфоцитов
ФНО (α и β)	Потеря веса
Колониестимулирующий фактор гранулоцитов	Миелопролиферация
Трансформирующий фактор роста – β	Фиброз лимфатических узлов

Варианты ЛГ, согласно гистопатологической классификации: лимфоцитарное преобладание (5 %), смешанно-клеточный вариант (15–30 %), лимфоцитарное истощение (менее 1 %), вариант с нодулярным склерозом (60–80 %), нодулярное лимфоидное преобладание (4–5 %).

Лабораторные признаки. В общем анализе крови обычно отмечаются анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопения, тромбоцитоз, увеличенная СОЭ. Биохимический анализ крови: очень важный признак – повышение уровня ЛДГ, Р2-микроглобулина, при поражении печени может наблюдаться повышение уровня трансаминаз, диспротеинемия, снижение уровня альбумина. Немаловажным признаком является повышение уровня гаптоглобина. Признаками биологической активности лимфогранулематоза являются: повышение уровня сывороточного гаптоглобина более 1,5 г/л; содержание церулоплазмина более 185 Е/л; концентрация фибриногена более 0,4 г/л; скорость оседания эритроцитов более 30 мм/час; содержание ЛДГ более 300 Ед/л.

Костномозговую пункцию и билатеральную трепанобиопсию необходимо проводить во всех случаях. Рентгенография органов грудной клетки проводится для выявления поражения этих органов. Необходимы также МРТ/КТ и УЗИ грудной клетки, живота и таза (оценка состояния внутренних лимфатических узлов, органов). Инвазивные методы диагностики: диагностическая лапаротомия или лапароскопия с биопсией печени и селезенки, медиастиноскопия или медиастинотомия с биопсией опухоли средостения. Возможно проведение торакоскопии и торакотомии.

Лечение и прогноз. В большинстве случаев проводится амбулаторно, но только в специализированном учреждении, и включает в себя ПХТ и лучевую терапию. Характер ПХТ и ее объем определяются стадией заболевания и наличием или отсутствием факторов плохого прогноза. Существует множество неблагоприятных прогностических факторов – пожилой возраст, мужской пол, массивные очаги поражения (> 10 см), поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы, СОЭ более 30 мм/ч, лейкоцитоз с лимфопенией, анемия.

В настоящее время приняты критерии Хасенклевера – Диля для определения неблагоприятного прогноза: альбумин < 4 г/л, гемоглобин 105 г/л, мужской пол, стадия IV, возраст > 45 лет, лейкоцитоз > 16 тыс., лимфопения < 0,6 тыс., или <8 %.

Для лечения во IIA–IIIA стадиях применяются курсы ABVD № 6 + лучевая терапия. ABVD: в 1-й и 14-й дни в/в вводят адриамицин (доксорубицин) 25 мг/м², блеомицин 10 мг/м², винбластин 6 мг/м², дакарбазин 375 мг/м². В начале лечения блеомицином возможны повышение температуры тела, тошнота, рвота, в более поздних сроках – поражения кожи, гиперестезия ногтевых фаланг; отдаленный побочный эффект – фиброз легкого (в процессе лечения и через 34 нед. после его окончания проводят рентгенографию органов грудной клетки с целью контроля за динамикой размеров опухоли и отсутствием рецидива).

При IIB–IVB стадиях проводят 6–8 курсов ABVD с последующей лучевой терапией по субрадикальной (облучение всех лимфатических коллекторов по обе стороны диафрагмы за исключением паховоподвздошных областей) или радикальной программе (+ паховоподвздошные области). УЗИ средостения проводят после каждого курса химиотерапии, рентгенографию грудной клетки – после 2-го, 4-го, 6-го курсов. После 4 курса ПХТ проводится «рестадирование» (контрольное обследование) – повторное полное обследование больного для уточнения объема остаточной опухоли и оценки эффективности проводимой терапии. При определении 3 и более прогностических признаков назначают терапию по программе ВЕАСОРР, включающей: циклофосфан 650 мг/м² 1 день в/в, доксорубицин 25 мг/м² 1 день в/в, этопозид 100 мг/м² 1–3 дни в/в, натулан – 100 мг/м² 1–7 дни внутрь, преднизолон 40 мг/м² 1–14 дни внутрь, винкристин 1,4 мг/м², но не более 2 мг в/в 8-й день, блеомицин 10 мг/м² в/в 8-й день, начало нового курса – на 22-й день. Курсы должны проводиться в условиях стационара, поскольку имеют значительную миелотоксичность. При прогностически плохом течении болезни лечение проводят по усиленному протоколу ВЕАСОРР: циклофосфан 1250 мг/м² 1 день в/в, доксорубицин 35 мг/м² 1 день в/в, этопозид 200 мг/м² 1–3 дни в/в, натулан – 100 мг/м² 1–7 дни внутрь, преднизолон 40 мг/м² 1 и 14 дни, винкристин 2 мг в/в 8 день, блеомицин 10 мг/м² в/в 8 день. Курс терапии миелотоксичный и требует назначения гранулоцитарного или гранулоцитарномакрофагального колонниестимулирующего фактора (граноцит, нейпоген, лейкомакс). При выявлении прогрессии, увеличении опухоли на фоне лечения или отсутствии динамики больного переводят на более интенсивную терапию с применением белустина, этопозида, мелфалана, цитарабина, препаратов платины, высоких доз дексаметазона. После полихимиотерапии перед лучевой терапией проводят контрольное обследование.

Альтернативным методом лечения рефрактерных форм болезни и ранних рецидивов (в течение одного года после окончания лучевой терапии) является высокодозная ПХТ с мобилизацией стволовых клеток крови и их последующей аутотрансплантацией, или трансплантация аллогенного костного мозга. Лечение поздних рецидивов (по истечении 1 года полной ремиссии) проводят по схеме, на которой ранее была получена полная ремиссия. Монохимиотерапия (применяют редко) – паллиативное лечение для ослабленных больных пожилого возраста и для тех больных, у кого возможности ПХТ сочтены исчерпанными. Применяют любой из противоопухолевых препаратов, входящих в схемы лечения лимфогранулематоза (например, винкристин, винбластин, хлорбутин, гемцитабин).

Средняя пятилетняя выживаемость – 60–80 %. У пациентов со стадией I или II пятилетняя безрецидивная выживаемость превышает 90 %. У больных со стадией IIIА пятилетняя выживаемость с полной ремиссией составляет примерно 70 %. Проведение химиотерапии у больных со стадией IIIА, IIIВ или IV обеспечивает ремиссию в 80–95 % случаев, свыше 70 % пациентов живут более 5 лет.