Алгоритм диагностики острого лейкоза

Дефиниция, этиология и предрасполагающие факторы развития. Острый лейкоз – злокачественное заболевание системы крови, характеризующееся поражением костного мозга морфологически незрелыми бластными клетками. ОЛ имеют полиэтиологическое происхождение, зафиксирована повышенная заболеваемость ОЛ у больных с генетическими нарушениями (при болезни Дауна, анемии Фанкони, синдромах Блума, Клайнфельтера, Вискотта–Олдрича). У однояйцовых близнецов возможно возникновение семейных ОЛ. Воздействие канцерогенов физической, химической, биологической природы повышает риск развития заболевания. Этиологическим фактором являются РНК-содержащие вирусы. Доказана роль вируса в возникновении Т-клеточного лейкоза и лимфомы Беркитта. Имеются случаи «радиационных лейкозов» после применения лучевой и ПХТ по поводу солидных опухолей. Неконтролируемое использование бутадиона, левомицетина, цитостатических препаратов, а также контакт с хлорсодержащими красками, метилэтилкетоном, бензолом, пестицидами вызывает ОЛ.

Согласно классификации ФАБ все острые лейкозы делятся на 2 группы: лимфобластные и нелимфобластные (миелобластные).

Определяют 8 вариантов острого миелобластного лейкоза: три типа – M1, М2, М3, с преимущественно гранулоцитарным дифференцированием, два типа – М4, М5, имеющие моноцитарных предшественников, тип М6 с высоким содержанием эритробластов, тип М7 – мегакариобластный вариант, описана острая форма миелобластного лейкоза с минимальной миелоидной дифференциацией – тип М0, он требует применения иммунологических методов исследования. В клетках типа МО определяют негативную реакцию при окрашивании на миелопероксидазу, но на поверхности бластных клеток экспрессируются миелоидные антигены. Кроме того, выделяют 3 вида острого лимфобластного лейкоза.

Диагностика. Основанием для устанавления диагноза первичного ОЛ является обнаружение в костном мозге 30 % и более бластных клеток.

Цитохимическая реакция бластных клеток при разных вариантах ОЛ имеет характерные признаки. При ОЛЛ – реакция на миелопероксидазу и липиды (с Суданом черным В) отрицательная, РАS-реакция – положительная. При ОМЛ – наоборот. С использованием цитогенетических методов выявлены различные хромосомные аномалии, зависящие от вида ОЛ и иммунофенотипического варианта. Структурные изменения хромосом могут привести к активации онкогенов и нарушению клеточного регулирования и, соответственно, к злокачественной трансформации.

Клиническая картина. Выделяют пять основных клинических синдромов: анемический, гиперпластический, геморрагический, иммунодефицитный, язвенно-некротический. Варианты ОЛ имеют клинические особенности. При ОМЛ: мужчины и женщины болеют одинаково часто; у 30 % больных выявляется выраженный геморрагический синдром; у 25 % – инфекционные заболевания и осложнения. Для 50 % больных монобластным лейкозом характерны лимфаденопатия, гипертрофия десен и инфильтрация кожи бластами. Сплено- и гепатомегалия выявляются менее чем у 25 % больных. При ОМЛ происходит инфильтрация бластами не только костного мозга, но и внутренних органов (кожи, костей, грудины, ребер, глаз). Могут развиваться большие опухоли – гранулоцитарные саркомы. Нарушение дыхания, выраженное диспноэ и гипоксемия у больных ОМЛ чаще связаны с инфекционными осложнениями и обусловлены лейкостазом в капиллярах легких. Выраженный анемический синдром может способствовать развитию дисфункции сердца. Геморрагии на сетчатке глаза обусловлены тромбоцитопенией. Нейролейкемия при остром миелобластном лейкозе наблюдается редко.

В анализах крови – умеренная анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз (количество лейкоцитов может быть и в норме), бласты в периферической крови, гранулоцитопения. Характерно некоторое повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, может быть повышенным уровень ЛДГ.

ОЛЛ среди других острых лейкемий у взрослых составляет примерно 20 %. Клинические проявления (астенический, инфекционно-токсический синдромы) обычно появляются за несколько недель до установления диагноза, но они могут быть не очень выраженными. У детей наблюдаются боли в костях и суставах. У 30 % больных выявляются инфекционные заболевания и проявления геморрагического синдрома. При остром лимфобластном лейкозе чаще встречаются лимфаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия, нейролейкемия. В развернутом анализе крови – изменения, аналогичные описанным выше, ускорена СОЭ.

Стадии острого лейкоза.Стадии выделяют в течении заболевания и формулировке диагноза.

Начальная стадия: раннее проявление заболевания, когда патологический процесс является моноклоновым, как правило, диагностировать не удается.

Развернутая стадия: характеризуется бластозом костного мозга и периферической крови, значимым угнетением кроветворения.

Первая атака: первое обострение заболевания, в костном мозге более 30 % бластов.

Полная ремиссия: состояние, при котором в пунктате КМ находят не более 5 % бластных клеток, общее количество лимфоидных клеток составляет менее 40 %, отсутствуют клинические проявления заболевания. Выздоровлением от острого лейкоза считают полную ремиссию в течение 5 лет (пятилетняя выживаемость без рецидивов).

Неполная ремиссия: состояние, при котором количество бластных клеток в пунктате КМ – от 5 до 20 %, клинические проявления заболевания уменьшены.

Рецидив: обострение клинических проявлений заболевания, в КМ – увеличение бластных клеток, их более 20 %.

Терминальная стадия: понятие условное, отражает современные терапевтические возможности инкурабельных состояний опухолевой прогрессии.

Лечение. Состоит из индукции ремиссии, консолидации (закрепления) ремиссии и поддерживающей терапии. Кроме того, проводят профилактику нейролейкемии на протяжении всего времени индукции ремиссии, консолидации и периода ремиссии и сопроводительную терапию. Для индукции ремиссии используют схемы полихимиотерапии, которые составлены в зависимости от гистогенеза опухолевой клетки и фазы клеточного цикла. Для терапии ОЛЛ используют винкристин,
Л-аспарагиназу, даунорубицин, циклофосфан, цитозар, 6-меркаптопурин, тиогуанин в различных комбинациях (программы ВАМП, ЦВАМП,
ЦОАП).

Профилактику нейролейкемии осуществляют эндолюмбально, введением метотрексата в дозе 12 мг/м² (но не более 15 мг), цитозара в дозе 30 мг и дексаметазона в дозе 4 мг. Облучения головы в суммарной дозе 24 Гр проводят в течение 2,5–3 недель в дозе 1,5 Гр на сеанс с двух латеральных полей.

Для индукции ремиссии острых нелимфобластных лейкозов используют такие схемы ПХТ, как «7 + 3», «5 + 2», ТАД -9 , где основными цитостатическими препаратами являются цитозар в средних и высоких дозах, рубомицин, идарубицин, даунорубицин, тиогуанин, амсакрин, митоксантрон. Для достижения полной ремиссии при положительном ответе необходимо провести от 1 до 2 курсов ПХТ. Консолидацию ремиссии проводят, как правило, по тем же схемам. Количество консолидирующих курсов – 3–4. Поддерживающую терапию назначают через 7 – 10 дней после окончания курса консолидации. Лечение в период ремиссии проводят ежемесячно, назначая ПХТ курсами. При достижении полной ремиссии больного готовят к радикальной терапии – трансплантации костного мозга.

Самостоятельная работа

1. Ответить на вопросы теста № 6, сравнить свои ответы с эталонами ответов.

2. Решить ситуационную задачу № 5 по гематологии, требующую интерпретации анализов.

3. Сформулировать и записать различные варианты диагнозов

Вопросы теста № 6

1. Острый лимфобластный лейкоз…

а) чаще возникает у пожилых больных

б) характерен для детского возраста

в) любое лечение его неэффективно

г) своевременное лечение его позволяет получить ремиссию

д) применяется химиотерапия и трансплантация костного мозга

2. Признаки острых лейкозов:

а) возникает гепатоспленомегалия

б) количество бластов в костном мозге – 5–10 %

в) имеется гипохромная микроцитарная анемия

г) может возникать ДВС-синдром

3. Признаки острого лейкоза у взрослых:

а) в основном лимфобластный

б) в основном миелобластный

в) часто возникает нейролейкемия

г) с начала болезни имеется генерализованная лимфоаденопатия

д) имеется гигантское увеличение селезенки

4. Признаки острого миелобластного лейкоза:

а) характеризуется наличием цитопенического синдрома, появлением бластов в периферической крови, низким содержанием переходных форм

б) в стернальном пунктате имеется более 5 % лимфобластов

в) характерно наличие гингивитов и некротической ангины

г) характерны гиперлейкоцитоз, тромбоцитоз, значительное увеличение печени и селезенки

5. Синдром угнетения ростков кроветворения при острых лейкозах проявляется...

а) ДВС-синдромом

б) гипохромной анемией

в) нормохромной анемией

г) иммунным гемолизом

д) тромбоцитопенией

6. Для острых лейкозов характерны следующие стадии:

а) рецидив

б) бластный криз

в) развернутая стадия

г) ремиссия

д) терминальная стадия

7. Для определения диагноза острого лейкоза следует...

а) выявить лейкоцитоз в периферической крови

б) выявить анемию

в) обнаружить увеличение количества бластов в миелограмме

г) выявить тромбоцитопению

8. Основные принципы лечения острых лейкозов:

а) химиотерапия

б) лучевая терапия

в) сопроводительная терапия

г) трансплантация костного мозга

9. Если у больного диагностируются анемия, тромбоцитопения, бластоз в периферической крови, то следует думать об...

а) эритремии

б) апластической анемии

в) остром лейкозе

г) В₁₂-дефицитной анемии

10. Для какого вида острого лейкоза характерно раннее возникновение ДВС-синдрома...

а) острый миелобластный лейкоз

б) острый лимфобластный лейкоз

в) острый промиелоцитарный лейкоз

г) острый монобластный лейкоз

д) острый эритромиелоз.

11. Основные критерии полной клинико-гематологической ремиссии при остром лейкозе:

а) исчезновение симптоматики

б) количество бластов в стернальном пунктате менее 5 %

в) количество бластов в стернальном пунктате менее 2 %

12. При какой стадии острого лейкоза используется цитостатическая терапия в фазе консолидации:

а) рецидив

б) ремиссия

в) развернутая стадия

г) терминальная стадия

13. При какой стадии острого лейкоза используется цитостатическая терапия в фазе индукции:

а) ремиссия

б) развернутая стадия

в) рецидив

14. Признаки острого промиелоцитарного лейкоза:

а) часто сопровождается аутоиммунной анемией

б) часто приводит к ДВС-синдрому

в) протекает с выраженной лимфоаденопатией

г) характерная аутоиммунная тробоцитопения

15. Лейкозные инфильтраты при остром лейкозе могут появляться в...

а) лимфоузлах

б) печени

в) мозговой оболочке

г) кишечнике

д) на коже

16. Распространение патологического процесса при острых лейкозах характеризуется тем, что...

а) возникает в ранние сроки от начала болезни

б) бывает в редких случаях

в) поражаются нервная система, селезенка, печень, лимфатические узлы

г) поражаются кожа, сердце, легкие, половые органы

17. Итогом химиотерапии при острых лейкозах может быть...

а) полная клинико-гематологическая ремиссия

б) неполная клинико-гематологическая ремиссия

в) полная резистентность

г) миелотоксический агранулоцитоз

18. Для стадии развернутых клинических проявлений при острых лейкозах используют химиотерапию...

а) в фазе индукции

б) в фазе консолидации

в) в фазе реиндукции

г) поддерживающую терапию

19. Использование цитостатических программ при острых лейкозах зависит от...

а) стадии

б) морфологической характеристики бластных клеток

в) вида мутации

20. Если у больного 15 лет диагностируется лимфаденопатия, в периферической крови лейкоцитоз 20.000, лимфобласты 70 %, то вероятно это...

а) острый лимфобластный лейкоз

б) хронический лимфолейкоз

в) лимфогранулематоз

Эталоны ответов: 1 – б, г, д; 2 – а, г; 3 – б,в; 4 – а, в; 5 – в, д; 6 – а, в, г, д; 7 – в; 8 – а, в, г; 9 – в; 10 – в; 11 – а, б; 12 – б, в; 13 – б, в; 14 – б; 15 – а, б, в, г, д; 16 – а, в, г; 17 – а, б, в, г; 18 – а, б; 19 – а, б, в; 20 – а.

Ситуационная задача № 5 по гематологии

У больного 25 лет в течение 2-х недель: повышение температуры тела до 38 ^оС, кровоточивость десен, боли в горле при глотании. При осмотре: бледность кожи и слизистых, петехиальная геморрагическая сыпь на коже нижних конечностей. Пальпируется селезенка на 3 см из подреберья. В зеве видны язвы, покрытые фибринозным налетом.

В анализе крови: эр. – 2,2 х 10⁹/л, Нв – 79 г/л, тромб. – 22 х 10⁹/л, лейк. – 30 х 10/л, бластные клетки – 62 %, сегм. – 24 %, лимф. – 12 %, мон. – 2 %, СОЭ – 51 мм/час.

Задание

1. Сформулировать и обосновать предварительный диагноз.

2. Определить мероприятия, необходимые для верификации диагноза.

3. Назначить и обосновать лечение.

Эталон ответа к ситуационной задаче № 5

Предварительный диагноз: острый лейкоз, первичная атака. Гипотеза основывается на сочетании основных клинических синдромов, которые прослеживаются по данным задачи: анемический, геморрагический, инфекционно-токсический, гиперпластический, иммунодефицитный. Анемический: снижение Нв до 79 г/л, эритроцитов до 2,2 х 10⁹/л, бледность кожи и слизистых. Геморрагический синдром: тяжелая тромбоцитопения – 22 х10⁹/л, кровоточивость десен, петехиальная геморрагическая сыпь на коже нижних конечностей. Признаки инфекционно-токсического и иммунодефицитного синдромов: лихорадка с повышением температуры тела до 38 ^оС в течение двух недель, боли в горле, в зеве – язвы, покрытые фибринозным налетом; лимфопения (12 %). Гиперпластический синдром: спленомегалия, лейкоцитоз до 30 тысяч. Клинико-лабораторные синдромы соответствуют короткому анамнезу (две недели болезни) и самое главное – появлению бластемии в периферической крови до 62 %.

Для верификации диагноза необходимо: исследование костного мозга (подтверждает гипотезу высокий процент бластных клеток и угнетение нормальных ростков кроветворения); проведение цитохимического исследования бластных клеток. В зависимости от варианта острого лейкоза показан цитогенетический анализ (хромосомные нарушения) и иммунофенотипирование бластных клеток при ОЛЛ.

Лечение: индукция ремиссии, консолидация ремиссии, профилактика нейролейкемии, непрерывная поддерживающая терапия в ремиссии, реиндукция ремиссии. Кроме того, больному необходимы трансфузии эритроцитарной массы в связи с анемией, тромбоцитарной массы и дицинона в связи с тромбоцитопенией, назначение антибиотиков, полоскание рта водными растворами антисептиков.

Примеры клинических диагнозов

1. Острый миелобластный лейкоз, М1-вариант, развернутая стадия, первая атака, полихимиотерапия индукции ремиссии.

2. Острый лимфобластный лейкоз, пре-В-вариант, развернутая стадия, полная клинико-гематологическая ремиссия, полихимиотерапия консолидации ремиссии.

Таблица 12

Типичный анализ крови при остром миелобластном лейкозе
в стадии рецидива

Показатель	Обозначения	Результат	Единицы измерения
Лейкоциты	WBC		109/л
Эритроциты	RBC	2,5	1012/л
Гемоглобин	Hb		г/л
Тромбоциты	PLT		109/л
Ретикулоциты	RTC	0,4	% от RBC
Нейтрофилы: * Палочкоядерные * Сегментоядерные	NEUT		% от WBC
Эозинофилы	EOS		% от WBC
Базофилы	BAS		% от WBC
Лимфоциты	LYM		% от WBC
Моноциты	MON		% от WBC
Бластные клетки	–		% от WBC
ЦП	–	1,0	–
СОЭ	ESR		мм/час
Цитохимическое исследование: реакция на миелопероксидазу положительная в 90 % бластных клеток, на PAS (гликоген) – отрицательная.

Таблица 13

Типичный анализ крови при остром лимфобластном лейкозе
в стадии рецидива

Показатель	Обозначения	Результат	Единицы измерения
Лейкоциты	WBC		109/л
Эритроциты	RBC	2,2	1012/л
Гемоглобин	Hb		г/л
Тромбоциты	PLT		109/л
Ретикулоциты	RTC	0,2	% от RBC
Нейтрофилы: * Палочкоядерные * Сегментоядерные	NEUT		% от WBC
Эозинофилы	EOS		% от WBC
Базофилы	BAS		% от WBC
Лимфоциты	LYM		% от WBC
Моноциты	MON		% от WBC
Бластные клетки	–		% от WBC
ЦП	–	1,0	–
СОЭ	ESR		мм/час
Цитохимическое исследование: тест на миелопероксидазу отрицательный, на PAS (гликоген) – положительный в 80 % бластных клеток.