Нарушения в системе гемостаза (Гемостазопатии)
Виды гемостазопатий: 1. Геморрагические синдромы – характеризуются склонностью к кровоточивости, повторным кровоизлияниям – спонтанным или после незначительных травм.
2. Тромбофилические состояния – характеризуются повышенной склонностью к тромбообразованию и свертыванию крови.
3. Тромбогеморрагический синдром, другое название - диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), характеризуется фазовыми нарушениями в системе гемостаза. Вначале генерализованный тромбоз и свертывание, вызванные чрезмерной активацией, затем истощение факторов свертывания, противосвертывающей системы, тромбоцитов, приводящее к невозможности свертывания – геморрагическому синдрому.
Геморрагические синдромыподразделяются в зависимости от пораженного звена системы гемостаза на вазопатии, тромбоцитопатии, коагулопатии.
Вазопатии- геморрагические нарушения гемостаза, вызванные наследственным или приобретенным поражением сосудистой стенки. Наиболее часто встречается болезнь Рандю-Ослера и геморрагический васкулит.
Болезнь Рандю-Ослера (наследственная телеангиэктазия, геморрагический ангиоматоз) обусловлена наследственной, передающейся по аутосомно-доминантному типу неполноценностью сосудистого эндотелия. Сосуды расширены, удлинены, ранимы. На коже и слизистых оболочках телеангиэктазии, которые легко травмируются и дают массивные кровотечения. Общие гемостатические тесты не изменены, характер кровоточивости – ангиоматозный.
Лечение. Кровотечение останавливается преимущественно тампонадой с тромбином, адроксоном или гемофибрином.
Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха, капилляротоксикоз) - вазопатия, поражающая преимущественно сосуды кожи, крупных суставов, брюшной полости и почек. Возникает вследствие перенесенных инфекционных заболеваний; введения вакцин, сывороток; охлаждения; лекарственной непереносимости.
Патогенез заболевания связывается с отложением на сосудистой стенке циркулирующих иммунных комплексов, приводящих к повреждению эндотелия, формированию очагов воспаления, диапедезу эритроцитов, микротромбозу и ДВС-синдрому в случае генерализованного процесса.
Клиническая картина. Развернутая клиника геморрагического васкулита характеризуется высокой температурой тела (до 38-40 °С), лейкоцитозом со сдвигом влево, мелкоточечными, иногда сливающимися геморрагическими высыпаниями на коже, артралгиями или артритом крупных суставов, абдоминальным и почечным синдромом. Кожные высыпания располагаются на разгибательных поверхностях конечностей, имеют эритематозный, папулезный или уртикарный характер, затем становятся геморрагическими. Клинически встречаются кожно-суставная форма, абдоминальная и тотальная.
Абдоминальный синдром может возникать наряду с геморрагическими высыпаниями на коже, но нередко бывает и самостоятельным, проявляясь внезапно развившейся кишечной коликой, рвотой с примесью крови, кровянистым стулом. Отмечаются вздутие живота, болезненность при пальпации, некоторое напряжение брюшной стенки.
Тяжелым осложнением является поражение почек по типу диффузного гломерулонефрита.
Лечение. При легких формах назначается десенсибилизирующая терапия и спазмолитические препараты.
При тяжелых формах: кортикостероиды, коррекция ДВС-синдрома.
Тромбоцитопатии– нарушения гемостаза могут быть обусловлены уменьшением числа тромбоцитов или их дисфункцией.
Тромбоцитопении - наследственные или приобретенные формы патологии, обусловленные уменьшением количества тромбоцитов ниже 100 х 109/л. Наследственные формы очень редки, например, синдром Вискотта-Олдрича, связанный с усиленным разрушением тромбоцитов.
Существуют два основных механизма формирования тромбоцитопений: недостаточное образование или усиленное разрушение. Недостаточное образование тромбоцитов - частый спутник лейкозов, рака, апластической анемии, миелофиброза, дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты.
Усиленное разрушение связано, как правило, с иммунным цитолизом. Аутоиммунный цитолиз лежит в основе тромбоцитопении при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП, старое название – болезнь Верльгофа). Происхождение гетероиммунной тромбоцитопении (гаптеновой) связано с медикаментами, играющими роль гаптенов. Тромбоцитопения может возникать из-за массивной кровопотери, применения некоторых лекарственных препаратов (например, гепарина).
Патогенез геморрагии обусловлен нарушением резистентности и проницаемости сосудов вследствие недостаточности трофической функции тромбоцитов.
Клинически тромбоцитопения проявляется кровоточивостью десен, носовыми, почечными и маточными кровотечениями, петехиальной сыпью, множественными различной величины кровоподтеками на коже.
Диагноз основывается на типичной клинике кровоточивости по капиллярному типу, тромбоцитопении, положительных эндотелиальных пробах, увеличении длительности кровотечения.
Лечение. Показаны преднизолон, аскорутин, витамин С, гемофобин, дицинон, адроксон, эпсилон-аминокапроновая кислота. В случае тяжелой аутоиммунной тромбоцитопении при неэффективности спленэктомии применяются иммунодепрессанты - винкристин, 6-меркаптопурин, циклофосфан.
Тромбоцитопатия – нарушение гемостаза, обусловленное врожденной наследственной или приобретенной неполноценностью тромбоцитов.
Патогенез кровоточивости может быть связан с наследственным нарушением адгезии тромбоцитов вследствие: а) патологии тромбоцитарного рецептора коллагена (ГП Iа), б) рецептора фактора Виллебранда (ГП Ib) – (болезнь Бернара-Сулье), в) фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда относят к коагулопатиям).
Наследственное нарушение агрегации тромбоцитов обусловлено дефицитом/дефектом рецептора фибриногена (ГП IIb-IIIa) или сниженным содержанием фибриногена в тромбоцитах (тромбастения Гланцмана).
Дефекты активации и/или секреции тромбоцитов вызваны нарушениями синтеза и высвобождения из гранул тромбоцитарных факторов.
Приобретенные тромбоцитопатииразвиваются в основном вследствие:
· нарушения адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов - обусловлены эффектом экранирования тромбоцитарных рецепторов или фосфолипидов мембран (при уремии, циррозе печени, опухолях и паразитарных заболеваниях);
· потребления и структурного повреждения тромбоцитов при ДВС-синдроме;
· блокады тромбоцитов протеинами (парапротеинемический гемобластоз);
· повреждающего действия лекарственных препаратов. В основном изменение функции тромбоцитов связано с нарушением образования тромбоксана А2, (ацетилсалициловая кислота, бутадион (фенил-бутазон), метиндол, реопирин и др. ), повышением в тромбоцитах уровня цАМФ, нарушения транспорта ионов Са2+.
Клинически тромбоцитопатия проявляется кровоточивостью, как и при тромбоцитопении, однако количество тромбоцитов при этом, как правило, в пределах или выше нормы. Проба на длительность кровотечения положительная.
Коагулопатии –нарушение свертывания вследствие дефицита или дефекта структуры какого-либо фактора свертывания. Коагулопатии по происхождению делятся на наследственные и приобретенные.
Гемофилии - рецессивно наследуемые заболевания, сцепленные с Х-хромосомой (гемофилия А - нарушение синтеза фактора VIII, или антигемофильного глобулина А), болезнь Кристмаса (гемофилия В - нарушение синтеза фактора IX, или антигемофильного глобулина В), аутосомно-рецессивно наследуемая болезнь - гемофилия С, обусловленная нарушением синтеза фактора XI, или антигемофильного глобулина С. Гемофилия А и В встречается у мужчин, женщины являются кондукторами болезни; гемофилия С поражает оба пола. На гемофилиюА среди наследственных коагулопатий приходится 68-79 %, на гемофилию В - 6-13 %, гемофилию С - 1-2 %. Дефицит факторов приводит к замедлению образования кровяного сгустка (тромба), который должен останавливать кровотечение из макрососудов (более 100 мкм в диаметре).
Клиническая картина. Кровотечения и кровоточивость отмечаются с детства (длительное кровотечение из пупочной ранки, подкожные, межмышечные, внутрисуставные гематомы, кровотечения после травм и операций). Выраженность клинических проявлений зависит от степени дефицита фактора VIII. Спонтанные кровотечения и тяжелые осложнения возникают, когда в крови отсутствует фактор VIII. При его концентрации, составляющей примерно 5% от нормы, спонтанных кровотечений обычно не бывает. Повторяющиеся кровоизлияния в суставы, межмышечные и внутримычшечные гематомы (гематомный тип кровоточивости) приводят к хроническим артрозам, контрактурам, атрофии мышц. Вследствие кровотечений и частых трансфузий развиваются иммунные синдромы: появляются антитела к факторам VIII и IX (ингибиторная форма гемофилии), вторичный ревматоидный синдром, амилоидоз почек, аутоиммунные анемии. Именно гемофилией страдал наследник российского престола царевич Алексей. В царской семье ген гемофилии прослеживается от английской королевы Виктории (1819-1901) и ее потомства женского пола.
Время свертывания крови по Ли-Уайту - более 12 мин., парциальное тромбопластиновое время - более 50 сек. при норме 35-45 сек.
Лечение.Компенсация дефицита фактора при выполнении операций или при кровотечении. Факторы VIII и IX в настоящее время получают биотехнологическим путем.
Дефицит фактора IX (гемофилия В) клинически неотличим от дефицита фактора VIII. Это связано с тем, что оба фактора участвуют в свертывании на одном и том же этапе.
Болезнь Виллебранда (ангиогемофилия, атромбоцитопеническая пурпура, геморрагическая капилляропатия) - наследственная комбинированная геморрагическая гемостазопатия, встречающаяся у мужчин и женщин. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Болезнь Виллебранда встречается примерно с частотой 1:1000. Клинически тяжелые формы наблюдаются гораздо реже. Заболевание характеризуется аномальным фактором Виллебранда и снижением активности прокоагулянтного фактора VIII: С. Два этих белка разного происхождения и различной функции в гемостазе входят в состав одного большого комплекса, и нарушение синтеза фактора Виллебранда отражается на активности фактора VIII:С (антигемофильного глобулина). Вследствие недостатка фактора Виллебранда нарушается адгезия тромбоцитов, а также коагуляция крови. Поэтому у больных отмечается кровоточивость по микроциркуляторному типу (кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки, носовые, десневые, почечные, желудочно-кишечные кровотечения, меноррагии) и макроциркуляторному (межмышечные и подкожные гематомы, кровоизлияния в суставы). Клинические проявления обычно минимальны, пока травма или операция не сделают их значимыми. Тест на время кровотечения резко положительный.
Лечение направлено на коррекцию содержания в крови фактора Виллебранда. В период кровотечений вводятся 1-2 дозы криопреципитата 1 раз в день или через день. При анемии осуществляются гемотрансфузии.
Приобретенные коагулопатии развиваются вследствие:
- нарушенного синтеза в печени витамин К зависимых факторов (II,VII,IX,X);
- недостаточности витамина К;
- избыточного введения антикоагулянтов;
- образования аутоантител к факторам свертывания.
Тромбофилические состояния (тромбофилия, тромбоэмболическая болезнь) –
патологические состояния организма, характеризующиеся повышенной склонностью к тромбообразованию. Тромбофилия – широко распространенная патология. По утверждению некоторых авторов, теми или иными формами тромбофилии страдает около 40% взрослого населения.
Проявлениями тромбофилии служат множественные и рецидивирующие тромбозы различной локализации, часто возникающие после физического перенапряжения, хирургического вмешательства, травмы, в связи с беременностью. Нарушение кровотока при образовании тромба может приводить к развитию опасных осложнений. Последствиями тромбофилии служат тромбозы глубоких вен, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, нередко приводящие к летальному исходу. Микротромбозы сосудов плаценты могут привести к нарушению питания плодного яйца и самопроизвольному аборту.
Можно выделить две основные группы тромбофилий.
1. Тромбофилии, обусловленные нарушением клеточного состава и реологии крови:
- сгущение крови, избыток форменных элементов;
- изменение формы эритроцитов (серповидноклеточная анемия);
- повышение вязкости плазмы
2. Тромбофилии вследствие первичных нарушений гемостаза. К этой группе относятся состояния, обусловленные избытком прокоагулянтов или недостатком антикоагулянтов.
Есть и другие факторы, способствующие развитию тромбоза: возраст, ожирение, злокачественные опухоли, варикозные вены, гормональная терапия.
Наследственные тромбофилии.
Дефект/дефицит антитромбина III, главного ингибитора всех сериновых протеаз, контролирующего все этапы свертывания крови. Распространенность точно не установлена, поскольку выявляются в основном лишь наиболее тяжелые ее формы. По ориентировочным данным, их частота колеблется от 1 : 5000 до 1 : 2000. Клиническая картина тромбофилии складывается из рецидивирующих венозных и артериальных тромбозов разной локализации, эмболии в бассейне легочной артерии и других сосудов, инфарктов органов, развивающихся в сравнительно молодом возрасте и отличающихся резистентностью к гепаринотерапии.
Дефект фактора V - результат так называемой Лейденской мутации, в результате которой фактор становится устойчивым к инактивации протеином С. Это самая частая форма наследственной тромбофилии.
Дефицит/дефект протеина С, который совместно с кофактором протеином S расщепляет активные Vа и VIIIа факторы.
Лечение тромбофилии: часто необходимо одновременно решать две задачи - принимать меры по борьбе с тромбозами и проводить терапию основного заболевания, которое привело к рецидивирующему образованию тромбов. Лечение тромбозов заключается в назначении тромболитиков и антикоагулянтов.
При тромбофилиях с нарушением клеточного состава и реологии крови, пациентам назначают дезагреганты и антикоагулянты.
В терапии тромбофилии, обусловленной дефицитом антикоагулянтов и факторов свертывания, используют переливание большого количества свежей или свежезамороженной плазмы.
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС, тромбогеморрагический синдром).
ДВС – тяжелейший неспецифический синдром, развивающийся вторично при различных патологических процессах: акушерской патологии, ИБС, сепсисе, гемолизе, уремии, раке, коллагенозах, гемобластозах, при операциях, действии эндотелиотропных вирусов и бактерий и др.
ДВС синдром – одна из самых частых форм патологии гемостаза. Точные данные о частоте встречаемости ДВС-синдрома отсутствуют. Легкая форма рассеянного внутрисосудистого свертывания крови типична даже для здоровых новорожденных в первые минуты жизни. Особенно предрасположены к развитию декомпенсированного ДВС-синдрома недоношенные дети, скорее всего, вследствие низких уровней антитромбина III и плазминогена.
Патогенез.В основе патологии лежит генерализованная активация системы свертывания крови и образование множества сгустков и агрегатов клеток в сосудистом русле под влиянием поступления в кровь большого количества тромбопластических веществ. Главным инициатором ДВС является тканевой тромбопластин, он поступает в кровь из поврежденных тканей, секретируется эндотелиоцитами под влиянием цитокинов (фактора некроза опухолей, ИЛ-1 - «цитокиновый шторм»). Возможна активация свертывания по внутреннему пути или по двум путям одновременно. Генерализованная активация свертывания крови приводит к активации других компонентов «сторожевой» протеолитической полисистемы плазмы: калликреин-кининовой, плазминовой, системы комплемента. Кровь наводняется протеазами («протеазный взрыв»), продуктами распада белков. В сосудах образуются множественные сгустки и клеточные агрегаты, что приводит к потреблению факторов свертывания (фибриногена, V, VIII и др.), тромбоцитов и антитромбина III. Развиваются гипофибриногенемия затем афибриногенемия, тромбоцитопения. Вначале активируется, а затем снижается фибринолиз. Усиливается антикоагулянтная активность вследствие появления продуктов деградации фибрина и фибриногена - ПДФ.
ДВС-синдром развивается в несколько стадий (существует несколько их классификаций).
Стадии: 1) гиперкоагуляции; 2) коагулопатии потребления; 3) полного несвертывания крови; 4) исходов.
1) гиперкоагуляции - характеризуется блокадой микроциркуляции множественными сгустками;
2) коагулопатии потребления - потребление плазменных факторов свертывания, тромбоцитов, антитромбина III; (одновременно тромбозы, инфаркты и кровоточивость).
3) несвертывания крови - истощение запасов плазменных прокоагулянтов, тромбоцитов и активация фибринолитической системы приводят к несвертыванию крови, что проявляется профузным кровотечением, обширными кровоизлияниями. Прогрессируют явления полиорганной недостаточности.
4) исходов – в 50 - 60% случаев – летальный исход, в востановительный период – остаточные явления тромбозов, инфарктов, геморрагий.
ЛечениеДВС-синдрома сводится к воздействию на основное заболевание и коррекции гемостатических и протеолитических изменений. Для устранения гиперкоагуляции используют гепарин, для улучшения микроциркуляции крови вводят рео-полиглюкин. Также используют плазму, антитромбин III, фибриноген, антипротеазы, сосудоукрепляющие средства и др. Лечение ДВС-синдрома представляет собой чрезвычайно сложную задачу.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. М., 1995. 244 с.
2. Баркаган З. С. Геморрагические заболевания и синдромы. – Москва: Медицина, 1988 г.
3. Войнов В.А. Атлас по патофизиологии. М. Медицинское информацонное агентство, 2004, 116-145.
4. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Патогенез и терапия лейкозов. М.: Медицина, 1976, 343.
5. Зубаиров Д.М. Биохимия свертывания крови. М.: Медицина, 1978, 176.
6. Мазурин А.В., Воронцов И.М., Пропедевтика детских болезней. М. Медицина, 1986, 432.
7. Рубцовенко А.В. Патологическая физиология. М., «МЕДпресс-информ», 2006
8. Физиология человека. Под ред.В.М.Покровского, Г.Ф.Коротько.- М: Медицина, 2001, гл.6.
9. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Перевод с английского, Москва-Санкт-Петербург: «Издательство БИНОМ» – «Невский Диалект», 2000 г.
10. Kumar V., Cotran R.S., Robbins S.L. Basic pathology. 7-th Saunders edition 1971.
11. Wagner D.D. et al. Platelets in inflammation and thrombosis. Thromb Vasc Biol, 2003. 23: 2131–2137.