Учебный вопрос №2. Механизм токсического действия и патогенез интоксикации.

Окислы азота

Основным путем поступления в организм окислителей AT и АК является ингаляционный. В присутствии влаги на слизистой оболочке дыхательных путей и на кожных покровах пары AT могут образовывать азотную и азотистую кислоты, но заметного влияния на клиническую картину поражений это не оказывает.

Характер токсического действия оксидов азота на организм зависит от состава газовой смеси. При преобладании NO отравление протекает по резорбтивному (нитритному) типу, при преобладании NO₂ — no раздражающему типу. В отличие от других раздражающих газов, NО₂ не вызывает сильной рефлекторной реакции, является относительно малорастворимым соединением и хорошо проникает через воздухопроводящие пути в легкие. Поэтому наиболее повреждаемой зоной легочной ткани является альвеолярный эпителий и терминальная часть респираторных бронхиол.

Механизм токсического действия NO₂ на легкие во многом сходен с характером поражающего действия фосгена и основывается на трех ключевых звеньях — деструктивных изменениях в альвеолярно-капиллярной мембране, гипоксии и повышении давления в малом круге кровообращения.

Альвеолярный барьер имеет сложное строение и состоит из эндотелиальных клеток, альвеолоцитов I и II типа, базальной мембраны, интерстициальной стромы и эндотелиальных клеток капиллярной сети. В норме газообмен осуществляется по законам диффузии газов в наиболее тонких участках барьера, представленных цитоплазматическими выростами клеток I типа, эндотелия и их базальными мембранами. Альвеолоциты II типа содержат осмиофильные тельца, участвующие в образовании сурфактанта — пленки, располагающейся на альвеолярной поверхности. Сурфактант является химическим комплексом — липопротеидом, ему приписывают различные функции, главные из которых — бактерицидность, поддержание поверхностного натяжения альвеол и препятствие транссудации жидкости в просвет альвеол.

Химическое воздействие на легочную ткань заключается:

1. В усилении ее функциональной активности (пиноцитоз, гипертрофия клеток и ее органоидов), отеке клеток, гидропической дисфункции, приводящей к десквамации их с базальной мембраны, распространении отечной жидкости по прилегающим пространствам септальной стромы альвеолярного пространства.

2. В нарушении синтеза сурфактанта, его химическом разрушении, и, следовательно, в нарушении его функции.

Данные изменения представляют собой химический ожог альвеолярных клеток, значительно затрудняющий диффузию газов.

Второй частью патогенеза отека легких является нарушение нервно-рефлекторных влияний блуждающего нерва, по которому проходят афферентные волокна в стволовую часть мозга (дно 4-го желудочка). По законам индукции возбуждение с этих центров распространяется на близлежащие центры, отвечающие за водно-электролитный обмен и распределение жидкости в организме. При этом происходит увеличение объема циркулирующей жидкости за счет уменьшения ее количества в тканях с целью как бы разбавить концентрацию токсического агента, циркулирующего в крови.

Еще одним моментом рефлекторного механизма является химическое раздражение окончаний блуждающего нерва в паренхиме легких, вследствие чего тормозящий импульс возникает при меньшем растяжении легочной ткани (рефлекс Геринга-Брайта-Брейера). Одышка принимает инспираторный характер (вдох становится более коротким).

В развитие гипоксии у пораженных диоксидом азота существенный вклад вносят выраженный бронхоспазм, отек и набухание слизистой оболочки бронхов, вызываемые образовавшимися под действием NO₂ метаболитами арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены, простациклины, тромбоксаны). Гемодинамические нарушения, мик­ротромбоз в сосудах малого круга кровообращения усугубляют повреждение капиллярно-альвеолярных мембран и ускоряют развитие ток­сического отека легких.

Важным в патогенезе интоксикации диоксидом азота представляется выраженное местное действие яда на верхние дыхательные пути с развитием тяжелых токсических фаринголарингитов и трахеобронхитов.

Резорбтивное действие NО определяется образующимися в крови нитритами, следствием чего являются метгемоглобинемия, приводящая к развитию гемической гипоксии, расширение сосудов и снижение артериального давления, а также общемозговые расстройства.

Попадание на кожу или в глаза окислителей типа АК вызывает коагуляцию тканевых белков и химические ожоги I—IV степени. Последние характеризуются значительной глубиной, вялотекущими репаративными процессами и сниженной способностью к регенерации пораженных тканей.

Попадая на кожу в капельно-жидком состоянии, азотная кислота образует сухой струп, окрашенный благодаря ксантопротеиновой реакции в зеленовато-желтый цвет. Ткани подвергаются коагуляционному некрозу, захватывающему сосочковый слой кожи, а иногда распространяющемуся и глубже. Вокруг участка некроза расположена зона лейкоцитарной инфильтрации, гиперемии, отека. Заживление идет вяло, длительность его при тяжелых ожогах составляет 40—50 дней и заканчивается образованием рубца.

При глубоких обширных ожогах развивается ожоговая болезнь.

Чрезвычайно чувствительны к действию азотной кислоты глаза. Любой ожог глаз следует рассматривать как тяжелое поражение, при котором прогноз весьма неблагоприятен, т.к. при внешне легком кератоконъюнктивите через несколько дней может наступить омертвение роговицы с образованием стойкого бельма. При попадании в глаза больших количеств кислоты развивается панофтальмит, требующий в последующем энуклеации.

Гидразин

Производные гидразина обладают нейротоксическим действием и относятся к числу веществ, угнетающих синтез ГАМК (см. гл. 4).

В организм гидразин и его алкильные производные в виде пара и аэро­золя проникают ингаляционно и через кожу, в виде жидкости — через кожные покровы и при приеме внутрь. Проникновению веществ через кожу способствует повреждающее действие токсикантов на покровные ткани. С кровью они распределяются в органах и тканях, легко проникают через ГЭБ. Элиминация гидразина из организма частично осуществляется за счет выделения с мочой в неизмененном виде, частично за счет метаболизма. Основной путь метаболических превращений — конъюгация с эндогенным уридином, фосфатом, ацетатом при участии соответствующих трансфераз (реакции конъюгации) и биологическое окисление, активируемое микросомальными цитохром-Р-450-зависимыми оксидазами смешанной функции, до азота, диамида и диазена. Пораженные, подвергшиеся санитарной обработке, не представляют опасности для окружающих.

Основными механизмами, лежащими в основе токсического действия гидразина и его производных на ЦНС, являются:

· снижение содержания пиридоксальфосфата в тканях мозга;

· инактивация ферментов, кофактором которых является пиридоксальфосфат, и в частности, энзимов, участвующих в метаболизме ГАМК;

· снижение содержания ГАМК и, как следствие этого, подавление тормозных процессов в ЦНС;

· снижение активности моноаминоксидазы (МАО) и повышение содержания биогенных аминов (норадреналина, дофамина, серотонина) в ЦНС.

При отравлении гидразином и его производными запасы пиридоксальфосфата в тканях резко снижаются. В основе эффекта лежит способность токсиканта вступать в химическую связь с альдегидными группами пиридоксаля. В результате этой реакции, во-первых, снижается содержание пиридоксаля, во-вторых, образуется пиридоксальгидразон — вещество, являющееся конкурентным обратимым ингибитором фермента пиридоксалькиназы (как in vitro, так и in vivo). Функция пиридоксалькиназы — активация реакции фосфорилирования пиридоксаля, в ходе которой об­разуется пиридоксальфосфат — кофактор многих энзимов, участвующих в метаболизме веществ. Угнетение пиридоксалькиназы пиридоксальгидразоном быстро приводит к истощению запасов пиридоксальфосфата и, следовательно, к снижению активности ферментов, кофактором которых он является.

При отравлении гидразинами из строя выходит около 20 энзимов, среди них трансаминазы, декарбоксилазы аминокислот, аминоксидазы и др. Особенно сильно снижается активность декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК) — основного энзима синтеза ГАМК в мозге. ДГК — пиридоксальфосфат - зависимый энзим. Судорожный синдром при введении гидразина развивается на фоне снижения активности энзима до уровня 40% от нормы. В результате нарушается синтез ГАМК. Гамма-аминомасляная кислота не проникает через гематоэнцефалический барьер. Ее синтез осуществляется непосредственно в ГАМК-ергических нейронах. Глиальные элементы также не синтезируют нейромедиатор.

Одновременно подавляется активность и ГАМК-Т (также пиридоксальфосфат-зависимого энзима) и, следовательно, блокируются не только процессы синтеза, но и распада ГАМК. Блок синтеза нейромедиатора в нейронах с одновременным замедлением его распада приводит к пере­распределению ГАМК: в нервных клетках (где осуществляется синтез нейромедиатора) содержание вещества снижается, в глиальных — несколько возрастает. По этой причине не всегда удается проследить четкую корреляцию между тяжестью интоксикации и степенью снижения ГАМК в ткани мозга. Тем не менее, при тяжелых отравлениях, сопровождающихся развитием судорог, уровень ГАМК составляет 50—70% от нормы.

Таким образом, от момента начала действия гидразина до развития эффектов, являющихся непосредственной причиной судорожного синдрома, разыгрывается целая цепь патохимических процессов. С этим связано наличие скрытого периода, наблюдающегося даже при крайне тяжелых формах отравления гидразином.

Гидразин и его производные являются необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы — фермента, участвующего в разрушении нейромедиаторных веществ мозга: дофамина, норадреналина, серотонина. На основе гидразина созданы лекарственные препараты — ингибиторы МАО (фенелзин и др.). При отравлении веществом через 5-6 ч после начала интоксикации количество катехол- и индоламинов в ЦНС существенно увеличивается, что может явиться дополнительной причиной явлений, наблюдающихся как при легких интоксикациях (состояние возбуждения, бессонница), так и по выходе пострадавшего из коматозного состояния (зрительные, слуховые галлюцинации, бред и т.д.).

Гемолитическое действие гидразина и его производных, по-видимому, связано с их метгемоглобинообразующей активностью. Образование метгемоглобина приводит к снижению содержания в эритроцитах глутатиона, необходимого для стабилизации биологических мембран. Поэто­му эритроциты, содержащие метгемоглобин, менее устойчивы и легко разрушаются в селезенке.

Механизмы поражения печени и почек окончательно не установлены. Возможно, в основе цитотоксического действия гидразина и его произ­водных лежит все то же нарушение активности пиридоксальзависимых ферментов. Кроме того, в эксперименте установлены снижение митохондриальной активности в тканях печени и почек, активация свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов, повреждение системы антирадикальной защиты, и в частности, глутатиона.