Применение антиретровирусных препаратов во время беременности

• Рекомендуется назначение АРВТ с целью профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку у всех беременных женщин с ВИЧ-инфекцией, независимо от клинических проявлений, ВН и количества CD4-лимфоцитов как можно раньше по окончании 1 триместра беременности [11,15,20].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется беременным женщинам, соответствующим критериям назначения АРВТ (CD4˂500 кл/мм³), продолжать АРВТ после беременности пожизненно [8,15,20].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

• Рекомендуется всем беременным с ВИЧ-инфекцией, особенно при генерализованной эпидемии, назначать АРВТ в качестве пожизненного лечения (вариант В+) [8,15,20]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

• Рекомендуется проводить дополнительное консультирование женщины по вопросам продолжения АРВТ и приверженности, если женщина приняла решение прекратить прием препаратов после родов [15,18].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется продолжать АВРТ у женщин, планирующих беременность или забеременевших на фоне АРВТ, если схема лечения эффективна и не имеет противопоказаний для применения во время беременности [15,18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии:назначение АРВТ до наступления беременности является наиболее эффективным для предотвращения передачи ВИЧ от матери ребенку. Отмена АРВТ в I триместре беременности может привести к выраженному повышению ВН, ухудшению клинико-лабораторных показателей и, как следствие, повышению вероятности инфицирования ребенка. Если в схему лечения входят препараты, не рекомендуемые для применения у беременных или недостаточно изученные, вопрос об их замене решается в индивидуальном порядке на основе оценки риска и пользы для матери и плода.

• В серодискордантных парах рекомендуется назначение АРВТ ВИЧ-инфицированному мужчине-партнеру ВИЧ-серонегативной женщины при планировании беременности, а также на протяжении всей ее беременности и грудного вскармливания с целью исключения (минимизации) риска заражения женщины [8,15,18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

• При выявлении ВИЧ-инфекции у женщины со сроком беременности менее 13 недель рекомендуется:
• начать АРВТ, не дожидаясь окончания I триместра беременности, если у женщины имеются показания к началу АРВТ – лабораторные (высокая ВН > 100 000 копий/мл и/или число CD4 < 350 /мкл) и/или клинические (стадия 2, проявления вторичных заболеваний в стадиях 4, 5) [8,11,15,18,20];

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1

• начать АРВТ, не дожидаясь окончания I триместра беременности, если у женщины выявлена ВН>100 000 копий/мл (высокий риск заражения плода) [8,11,15,18,20];

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

• начать прием АРВП сразу после окончания I триместра беременности, если показания к АРВТ (за исключением беременности) отсутствуют [8,11,15,18.20];

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

• При выявлении ВИЧ-инфекции у женщины со сроком беременности от 13 до 28 недель рекомендуется начать АРВТ сразу после получения результатов исследования гемограммы, ВН и CD4 [8,11,15,18,20].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

• При выявлении ВИЧ-инфекции у женщины со сроком беременности 28 недель и более рекомендуется начать АРВТ незамедлительно [8,11,15,18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии:прием препаратов следует начать сразу после забора крови для исследований, проводимых перед началом АРВТ (определение уровней РНК ВИЧ, CD4-лимфоцитов, общий и биохимический анализы крови), не дожидаясь их результатов. После получения результатов лабораторных исследований в случае необходимости назначенная схема может быть скорректирована.

• В случае выявления высокой ВН (100 000 коп/мл и выше) на очень поздних сроках гестации (32 недели и более) рекомендуется для быстрого снижения ВН добавить в схему высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) ралтегравир** четвертым препаратом в схеме [8,11,18,23].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• При выявлении беременности у ВИЧ-позитивной женщины - элитного контролера рекомендуется назначение АРВТ на общих основаниях [18,20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии:элитными контроллерами называются пациенты с подтвержденной ВИЧ-инфекцией и неопределяемой ВН ВИЧ без использования АРВТ [25].

Выбор препаратов АРВТ

Выбор АРВП у беременных осуществляется с учетом их эффективности, безопасности для матери и плода/ребенка, переносимости. При выборе антиретровирусных препаратов у беременных следует учитывать в первую очередь их тератогенный потенциал, фармакокинетические особенности, спектр побочных действий, удобство применения. При выборе препаратов у беременных рекомендуется отдавать предпочтение препаратам с фиксированными комбинациями доз, т.к. уменьшение лекарственной нагрузки способствует повышению приверженности АРВТ [15].

Таблица 1 – Выбор антиретровирусных препаратов у беременных

Предпочтительные
Комбинации НИОТ
Препараты	Комментарии
Зидовудин/Ламивудин** (ZDV/3TC или ZDV+3TC)	Наиболее изучены у беременных. Более высокий риск развития анемии (ZDV)
Абакавир/Ламивудин** (ABC/3TC или ABC+3TC)	У беременных с отрицательным результатом обследования на HLA-B*5701 (ABC)
Тенофовир** + Ламивудин** (TDF+3TC)	Осторожно использовать у беременных с почечной недостаточностью (TDF)
Тенофовир/Эмтрицитабин (TDF/FTC или TDF+FTC)
Третий препарат в схеме
Лопинавир/Ритонавир ** (LPV/r)	Рекомендуется увеличение дозы в 3м триместре беременности Исключить однократный прием
Атазанавир**+Ритонавир ** (ATV+ r)	Стандартная терапевтическая доза в течение всей беременности, за исключением сочетания с тенофовиром (TDF) или антагонистом Н2-гистаминовых рецепторов
Эфавиренз** (EFV)	Является приоритетным после 8/9 недель гестации у беременных: - имеющих показания для лечения ВИЧ-инфекции; - получающих или нуждающихся в назначении противотуберкулезных препаратов; - при невозможности назначить ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП); - при наличии комбинированных форм АРВП (с фиксированными комбинациями доз) - TDF/FTC/EFV и TDF/3TC/EFV
Альтернативные
НИОТ
Фосфазид** + Ламивудин** (Ф-АЗТ +3TC)	При умеренной анемии
Третий препарат в схеме
Дарунавир**+ Ритонавир ** (DRV+ r)	Менее изучен, чем LPV/r** и ATV+r**
Саквинавир**+ Ритонавир ** (SQV+r)	Противопоказан у беременных с нарушением сердечной проводимости
Невирапин** (NVP)	С осторожностью у беременных с CD4>250 кл/мкл. Возможна РГЧ. Не рекомендуется в стартовой схеме АРВТ у беременных женщин, но возможно применение в ранее назначенной успешной схеме
Тенофовир/эмтрицитабин/рилпивирин** (TDF/FTC/RPV)	возможно применение в качестве ранее назначенной успешной схемы
Ралтегравир** (RAL)	- При невозможности назначить ИП и ННИОТ - При начале АРВТ на сроке > 32 недель, если ВН ³ 100 000 коп/мл у беременных с нормальными показателями трансаминаз – четвертым препаратом в схеме - Возможно продолжение применения в ранее назначенной успешной схеме
В особых случаях
Абакавир/Ламивудин/Зидовудин** (ABC/3TC/ZDV)	У беременных с ВН<100 000 коп/мл при совместном назначении с рифампицином
Ставудин** (d4T)	При тяжелой анемии и невозможности применения других НИОТ. Повышенная токсичность
Не рекомендуется использовать у беременных
Ставудин**+ Диданозин** (d4T+ ddI)	Высокая токсичность
Диданозин** (ddI)	Повышенная токсичность
Индинавир+Ритонавир ** (IDV+r)	Почечнокаменная болезнь, гипербилирубинемия
Недостаточно данных по применению у беременных
Фосампренавир/Ритонавир**(FPV/r), Маравирок (MVC), Тенофовиралафенамид (TAF)
Недостаточно данных по применению у беременных плюс Не рекомендуется в схеме стартовой терапии
Этравирин** (ETR), Типранавир (TPV), Энфувиртид** (T-20)

• Рекомендуется назначение АРВТ и выбор схемы лечения проводить решением врачебной комиссии с указанием показаний, препаратов, доз выбранных по жизненно важным показаниям лекарственных средств [11].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется всем беременным женщинам назначать АРВП только по схемам ВААРТ, включающим не менее 3 препаратов: два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), бустированный ингибитор протеазы (ИП) или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) [8,11,15,18,22].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

Выбор схемы АРВТ проводится с учетом следующих рекомендаций [8,9,11,15,18,19,20,21,23]:

• Рекомендуется при выборе антиретровирусных препаратов для беременных женщин руководствоваться принципами по предпочтительности их назначения, изложенных в табл. 1.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется прекратить применяемую до беременности дитерапию.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

• Не рекомендуется назначать схему из 3-х НИОТ вследствие недостаточной ее эффективности [18,20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии:возможно применение в исключительных случаях, если показатели вирусной нагрузки не превышают 100 000 коп/мл.

• Рекомендуется зидовудин** (ZDV) в качестве препарата первого выбора (при условии отсутствия нежелательных явлений: анемия).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется избегать назначения беременной диданозина** (ddI) и особенно комбинацию ddI + ставудин** (d4T) вследствие потенциально высокой токсичности и возможности развития тяжелого лактоацидоза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется применять ИП только в бустированном виде.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств -1)

• Рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата лопинавир/ритонавир** (LPV/r) – в 3-м триместре беременности увеличивать суточную дозировку до 1200 мг лопинавира и 300 мг ритонавира, разделенную в 2 приема.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2)

• Рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата атазанавир** (АТV) до 400 мг/сут плюс ритонавир** (r) 100 мг 1 раз в сутки во 2-м и 3-м триместрах беременности при совместном назначении с тенофовиром** (TDF) или антагонистом Н₂-гистаминовых рецепторов

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2)

• Не рекомендуется назначать препарат эфавиренц** (EFV) в первом триместре беременности и женщинам, планирующим беременность.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии:возможно продолжение использования EFV, если применение было начато до беременности.

• Не рекомендуется назначение беременным невирапина** (NVP), особенно при уровне CD4-лимфоцитов> 250 клеток/мкл;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии:в связи с возможностью развития иммуноопосредованнойгепатотоксичности и РГЧ.

Если лечение этим препаратом было начато до беременности, возможно его продолжение.

• Рекомендуется продолжить лечение ралтегравиром** (RAL) в случае назначения препарата в схеме АРВТ до беременности.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: беременным, начавшим АРВТ в поздние сроки гестации (28-32 недели и более) на фоне высоких показателей вирусной нагрузки (≥ 100 000 коп/мл) рекомендуется назначать ралтегравир** четвертым препаратом в терапевтической схеме и отменять после родов.

• Рекомендуется продолжить лечение препаратами дарунавир** и ритонавир** (DRV/r) в случае назначения в схеме АРВТ до беременности.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии:при назначении DRV/r во время беременности рекомендовано его 2-х кратное применение в сутки.

• Не рекомендуется в период беременности в качестве начальной терапии назначение следующих АРВП: рилпивирин (RPV), фосампренавир** (FPV), маравирок (MVC).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии:в связи с отсутствием достаточных исследований о применении в период беременности.

• Не рекомендуется назначать в период беременности препараты этравирин** (ETR), типранавир (TPV), энфувиртид** (T-20) в схеме стартовой АРВТ.

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств - 2)

• Рекомендуется строго соблюдать суточную дозу и кратность приема препаратов во время беременности (табл. 2).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии:фармакокинетика АРВП может быть подвержена колебаниям в течение беременности. Получены данные о фармакокинетических особенностях большинства АРВП у беременных на разных сроках гестации. В зависимости от полученных данных АРВП можно разделить на 4 группы:

1. концентрация не изменяется или меняется несущественно (коррекции дозы не требуется): абакавир**, зидовудин**, диданозин**, ставудин**, эмтрицитабин, ламивудин**, невирапин**;
2. концентрация снижается, но целевые концентрации достигнуты (коррекции дозы не требуется): тенофовир**, эфавиренз**, этравирин**, атазанавир+ритонавир**, дарунавир+ритонавир**, фосампренавир+ ритонавир**, саквинавир+ритонавир**, нелфинавир**, ралтегравир**, рилпивирин.
3. концентрация снижается (требуется коррекция дозы): лопинавир/ритонавир**;
4. данных о фармакокинетике недостаточно или отсутствуют: фосампренавир**, типранавир, энфувиртид**, маравирок.

Таблица 2 - Дозирование АРВП во время беременности

Препарат	Доза у беременной
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Абакавир** (ABC)	300 мг х 2 раза в сутки или 600 мг х 1 раз в сутки
Диданозин** (ddI)	<60 кг – 250 мг х 1 раз в сутки >60 кг – 400 мг х 1 раз в сутки
Зидовудин** (ZDV)	300 мг х 2 раза в сутки
Ламивудин** (3TC)	150 мг х 2 раза в сутки или 300 мг х 1 раз в сутки
Ставудин** (d4T)	30 мг х 2 раза в сутки
Тенофовир** (TDF)	300 мг х 1 раз в сутки
Фосфазид** (Ф-АЗТ)	400 мг х 2 раза в сутки
Комбинированные НИОТ
Абакавир/Ламивудин** (ABC/3TC)	600 мг ABC, 300 мг 3TC по 1 таблетке х 1 раз в сутки
Зидовудин/Ламивудин** (ZDV/3TC)	300 мг ZDV, 150 мг 3TC по 1 таблетке х 2 раза в сутки
Тенофовир/Эмтрицитабин (TDF/FTC)	300 мг TDF, 200 мг FTC по 1 таблетке х 1 раз в сутки
Абакавир/ Зидовудин/ Ламивудин** (ABC/ZDV/3TC)	300 мг ABC, 300 мг ZDV, 150 мг 3TC по 1 таблетке х 2 раза в сутки
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Невирапин** (NVP)	200 мг х 1 раз в сутки в течение 14 дней, далее 200 мг х 2 раза в сутки
Эфавиренз** (EFV)	600 мг х 1 раз в сутки
Ингибиторы протеазы
Атазанавир** (ATV)	ATV 300 мг/RTV 100 мг х 1 раз в сутки
Дарунавир** (DRV)	DRV 600 мг/RTV 100 мг х 2 раза в сутки
Лопинавир/Ритонавир ** (LPV/RTV)	Таблетки: 400/100 мг х 2 раза в сутки; в III триместре 600/150 мг х 2 раза в сутки
Саквинавир** (SQV)	SQV 1000 мг/RTV 100 мг х 2 раза в сутки
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир** (RAL)	400 мг х 2 раза в сутки

• Рекомендуется учитывать безопасность АРВП для плода [21,22].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии:в ежегодном отчете Международного регистра антиретровирусных препаратов у беременных оцениваются и предоставляются данные по безопасности АРВП для плода. В настоящее время не получено данных о повышенной частоте врожденных аномалий у живорожденных детей, матери которых начали получать АРВП в первом, втором или третьем триместре беременности. Статистически достоверные данные об отсутствии повышенного риска получены в отношении следующих препаратов: абакавир**, атазанавир**, дарунавир**, диданозин**, зидовудин**, индинавир**, ламивудин**, лопинавир**, невирапин**, нелфинавир**, ритонавир**, ставудин**, тенофовир**, эмтрицитабин, эфавиренз** [24].

• При недостаточной эффективности или непереносимости АРВТ у беременных женщин рекомендуется производить замену схемы АРВТ [8,11,15,18,20,23].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии:смена схемы терапии осуществляется по результатам оценки эффективности и безопасности АРВТ в соответствии с Российскими рекомендациями с учетом особенностей выбора наиболее безопасных для плода и беременной препаратов (табл.1). При выявлении вирусологической неэффективности проводится тест на резистентность и осуществляется подбор АРВП с учетом полученных результатов.

• При наличии коинфекции ВИЧ/ВГВ рекомендуется в качестве базовой комбинации использовать тенофовир** (TDF) в сочетании с ламивудином** (3TC) или эмтрицитабином (FTC) [18,23].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

• Рекомендуется всем женщинам после родов продолжить АРВТ [15], и особенно в следующих ситуациях:
• АРВТ была начата до наступления беременности [15,17,18];

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии:продолжить прием АРВП после родов по ранее назначенной схеме; исключение составляет LPV/RTV**: увеличенную во III триместре беременности дозу (1200/300 мг в сутки) после родов рекомендуется снизить до терапевтической дозы (800/200 мг в сутки).

• во время беременности были выявлены показания к лечению ВИЧ-инфекции [15,17,18];

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 1)

• женщина приняла решение кормить ребенка грудью [15,17,18];

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

• женщина не исключает наступление следующей беременности.

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств - 3)

• Если женщина принимает решение прекратить АРВТ, то рекомендуется использовать тактику отмены в зависимости от применяемой схемы [15,17,18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии:если применялась схема на основе ННИОТ, то учитывая длительный период их полувыведения и невысокий барьер резистентности, прием ННИОТ прекращают, а прием 2 НИОТ продолжают еще в течение 2 недель для предотвращения формирования лекарственной устойчивости. Если применялась схема на основе ИП, можно прекратить ее прием, отменив все препараты одновременно.