Влияние факторов риска на развитие атеросклероза

Фактор риска	Эффект
Атерогенная дислипопротеинемия	Увеличение инфильтрации стенки артерии плазменным ХС
артериальная гипертензия	Повреждение эндотелиального слоя артерии. Увеличение инфильтрации ХС стенки сосуда
курение	Повреждение и гипоксия эндотелия. Повышение свертываемости крови.
гипокинезия	Атерогенная ДЛП.
сахарный диабет, ожирение	Многофакторное влияние (атерогенная ДЛП, артериальная гипертензия и др.)

Липидный состав плазмы и атеросклероз

Вероятность развития атеросклероза и его осложнений значительно возрастает при атерогенной дислипопротеинемии (ДЛП) – отклонении от нормы показателей липопротеинового спектра крови.

Самой распространенной группой ДЛП является гиперлипопротеинемия (ГЛП), для которой характерно увеличение содержания в крови одного или нескольких классов ЛП. В абсолютном большинстве своём она является проиобретенной и лишь у трети пациентов - наследственной. Наибольшее атерогенное влияние, согласно классификации ВОЗ, оказывают ГЛП, которые проявляются повышенным уровнем общего и свободного ХС. Типичными механизмами ее развития являются гиперпродукция ЛП печенью и нарушение катаболизма ЛПНП вследствие отсутствия или дефицита на поверхности мембран клеток специфических к ним рецепторов, осуществляющих захват ЛПНП (семейная или приобретенная гиперхолестеринемия). При таком типе ГЛП наблюдается раннее поражение атеросклерозом коронарных артерий.

Основу патогенеза других дислипопротеинемий составляют нарушения трансформации ЛПОНП, приводящие к накоплению в крови модифицированных ЛП. Для них характерно быстрое развитие атеросклероза коронарных, церебральных артерий, а также сосудов нижних конечностей. Встречается ГЛП, в развитии которой преобладают повышенный синтез ЛПОНП в печени и нарушение катаболизма этого класса ЛП. Она характеризуется медленным развитием атеросклероза коронарных и периферических артерий нижних конечностей.

Повышение уровня ХС не является абсолютным фактором атеросклероза. У 35% пациентов атеросклероз развивается на фоне нормальной или незначительно повышенной концентрации холестерина в плазме. Встречается и обратная ситуация, когда выраженная ГХС не сочетается с очевидными атросклеротическими поражениями сосудов наиболее уязвимых для этого заболевания органов и регионов (сердце, головной мозг, нижние конечности и др.).

Одним из самых распространенных показателей степени развития атеросклероза является холестериновый коэффициент атерогенности (К), предложенныйакадемиком А.Н. Климовым (1987). Этот коэффициет рассчитывается с учетом показателя концентрации ХС, содержащегося в ЛПВП крови:

К = ХС (общий) - ХС ЛПВП/ХС ЛПВП,

где: ХС – общий холестерин, ЛПВП – липопротеины высокой плотности (в ммоль/л). В норме коэффициент (К) составляет 3-3,5. Увеличение показателя свидетельствует о прогрессировании атеросклероза.

Патогенез

Морфологические изменения при атеросклерозе описываются по схеме: долипидная стадия - липидные пятна или полоски - фиброзные бляшки - осложненные поражения. Стадия начальных патоморфологических проявлений (долипидная) связана с изменениями преимущественно в эндотелии сосуда: исчезновение защитного покрова, повышение проницаемости, т.е. созданием условий для повышенного проникновения в интиму ЛП плазмы крови. Липидные пятна и полоски в аорте и коронарных артериях встречаются уже в раннем детстве, а к 30-ти годам эти изменения выстилки сосудов могут занимать до 50% поверхности аорты. Появление липидных пятен не является абсолютным показателем начала заболевания, поскольку они могут оставаться практически неизменными на протяжении всей жизни. Развитие атеросклероза связано с длительной дислипопротеинемией , дисфункцией эндотелия и переходом регулируемого поступления липидов в сосудистую стенку в нерегулируемый (неспецифический)захват холестерина. В результате происходит очаговое диффузное внеклеточное отложение липидов во внутренней оболочке стенки артерий (интиме), обширная миграция в интиму гладкомышечных клеток (ГМК) из средней оболочки сосуда, накопление липидов внутри ГМК и макрофагов.

Стадия фиброзной бляшки проявляется формированием ощутимого препятствия для циркуляции крови в артериальных сосудах. В интиме сосудов происходит интенсивное образование пенистых клеток (ГМК и макрофаги) и их последующий распад вследствие перегрузки липидами, реакция на местное повреждение окружающих тканей, образование фиброзной бляшки, закрывающей просвет артерии, и появление характерной для ишемии органа симптоматики.

Механизмы атерогенеза сосудов.Все известные теории и гипотезы атерогенеза направлены, как правило, на выяснение двух ключевых моментов: а) причин повышенного проникновения ХС из крови в интиму артерий; б) механизмов клеточных трансформаций под влиянием избытка ХС.

При повреждениях стенки сосудов (артериальная гипертензия, тромбообразование, иммуннокомплексные процессы, инфекция (герпесвирусная инфекция - Herpesviridae и хламидии -Chlamydia pneumoniae), действие никотина, избыток ХС и другие) защитная функция эндотелия в отношении проникновения в интиму атерогенных ЛП и других высокомолекулярных соединений из крови резко снижается. В ответ на повреждение в сосудистой стенке развивается воспаление с выделением провоспалительных цитокинов. Клетки печени усиливают синтез белков острой фазы (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, гаптоглобин, фибриноген и др.).

Главными патогенетическими факторамиразвития атеросклероза стенки артерий, являются: 1) нерегулируемое поступление в субэндотелиальное пространство модифицированных липопротеинов низкой плотности и 2) неуправляемый ответ системы иммунобиологического надзора на присутствие большого количества антигенов в сосудистой стенке.

Пусковым моментоматерогенеза в сосудистой стенке является активация оксидативных процессов и образование из нативных липопротеинов минимально модифицированных (мм) ЛПНП. Эти липопротеины сохраняют рецепторную идентичность нативным, но по составу биологически активных молекул они антигенно отличны от плазменных и внутристеночных ЛПНП.

В стенке артерий происходит взаимодействие ммЛПНП с рецепторами макрофагов, в результате которого начинается синтез и секреция эндотелиальными клетками белка (МСР-1), вызывающего адгезию (прилипание) и миграцию в интиму сосудов макрофагов крови. Кроме того, присутствие ммЛПНП инициирует в эндотелии активацию механизмов окислительного стресса, а также экспрессию эндотелиоцитами цитокинов, способствующих миграции других клеток воспаления (лимфоцитов) в стенку артерий.

Как видно, образование и поступление ммЛПНП в стенку сосуда ещё не сопровождается иммунным ответом по типу аллергической реакции замедленного типа, но они служат триггером для запуска комплекса реакций (активация оксидативных и других процессов), способных превращать нативные ЛПНП в антиген-модифицированные липопротеины.

Всплеск активности процессов перекисного окисления и образование большого количества гидроперекисей, супероксидных радикалов и других продуктов оксидации один из ведущих факторов прогрессирования атерогенеза. Они вызывают генерализованное повреждение и антигенную трансформацию ЛПНП. Перекисно-модифицированные ЛПНП и их отдельные фрагменты - эпитопы (апо В-100 и другие), распознаются системой иммунобиологического надзора как антигены. Скопление в субэндотелиальном пространстве большого количества антигенно-модифицированных липопротеинов и присутствие активированных клеток иммунобиологического надзора вызывает в сосудистой стенке иммунное воспаление.

Под влиянием атерогенных ЛПНП на отдельных участках эндотелия концентрация адгезивных молекул существенно возрастает, происходит формирование т.н. эндотелиальных «иммунных синапсов». Эти структуры обеспечивают устойчивый контакт эндотелиальных клеток с макрофагами и Т-лимфоцитами крови.

Первичная миграция моноцитов/макрофагов и лимфоцитов в интиму является клеточным ответом на скопление в стенке артерий антигенов (мЛПНП, облигатные паразиты – хламидии и другие). Макрофагальные клетки крови, оказавшись в интиме сосуда, ведут себя функционально неодинаково. Одни макрофаги осуществляют скевенджер – захват частиц (мЛПНП, эпитопы), несущих патогенные свойства. Они трансформируются в пенистые клетки. Другие - в процессе фагоцитоза участия не принимают, а их основная функция - секреторная. Они поддерживают иммунное воспаление путем экспрессии провоспалительных цитокинов (IL-I, IL-6, IL-8, TNF и других), а также, представляя антигенные детерминанты воспаления Т- лимфацитам. Макрофаги секреторного типа в субэндотелиальном пространстве взаимодействуют с пенистыми клетками, способствуя их разрушению и образованию экстрацеллюлярных масс, в том числе кристаллов холестерина, составляющих основу атеромы.

Не меньшую роль, чем макрофаги, в патогенезе атеросклероза играют лимфоциты. Их число в зоне атеросклеротического поражения в десять раз больше, чем макрофагов. После определения презентуемого им антигена Т-лимфоциты атакуют антигеннесущие клетки, а также стимулируют B- клетки к продукции антител против конкретных антигенов, влияя на выраженность атерогенеза.

Видоизмененные ЛПНП через тканевые макрофаги и лимфоциты, активируют пролиферацию элементов сосудистой стенки (эндотелиальные, гладкомышечные клетки). Гладкомышечные клетки мигрируют из средней оболочки сосуда (медии) в интиму, внутри них также накапливаются липиды.

При атеросклерозе активацию воспаления и макрофагов поддерживают Th1- клетки и их цитокины (IL-I, IL-6, IL-8, TNF), тогда как Th2-клетки и их цитокины (IL-10, TGF-β) оказывают противовоспалительный и антиатерогенный эффект. Изменение баланса между Th1- и Th2- иммунным ответом в пользу последнего приводит к замедлению и регрессии атеросклероза. При прогрессирующем атеросклерозе этого, как правило, не происходит. В зоне повреждения, в этом случае, присутствуют преимущественно Th1- клетки, а иммунное воспаление поддерживается комплексом замкнутых саморегулирующихся реакций.

На всех стадиях атерогенеза важная роль в развитии иммунного воспаления (экспрессия цитокинов и хемоаттрактантов) принадлежит апоптозуиммунокомпетентных клеток (мононуклеаров, лимфоцитов). Программированная гибель гладкомышечных клеток (ГМК) приобретает наибольшую патогенетическую значимость в прогрессирующих стадиях атеросклероза, поскольку апоптоз ГМК опосредует осложненияатеросклероза (разрушение покрышки бляшек, образование тромба и др.). Вместе с тем, апоптоз может иметь непосредственное отношение к увеличению числа клеточных элементов бляшки, поскольку он является физиологичеким стимулом для пролиферации клеток.

Таким образом, уже на ранних стадиях заболевания в организме формируется устойчивая патологическая система - порочный круг, поддерживающая атерогенез в сосудистой стенке, а также складываются благоприятные условия для его прогрессирования, особенно, при атерогенных дислипопротеинемиях. Инициированное однажды иммунное воспаление может протекать и прогрессировать волнообразно даже при низком уровне липидов в крови. Развитие иммунного воспаления, начинающегося с экспрессии в активированном эндотелии адгезивных молекул, обеспечивающих связывание и миграцию в интиму лейкоцитов, завершается повреждением эндотелия и альтеративным воспалением в глубине атеросклеротических бляшек. Эти процессы заканчиваются образованием атеросклеротических бляшек с резким сужением просвета артерии и развитием ишемии миокарда, головного мозга, почек, других органов и тканей.

Атеросклероз возникает и прогрессирует при возникновении устойчивой связи между: 1) расстройствами липидного обмена, приводящих к развитию атерогенных дислипопротеинемий и 2) дисфункцией эндотелия и развитием в субэндотелиальном слое сосудистой стенки устойчивого и саморегулирующегося иммунного воспаления.

Представления о патогенезе атеросклероза являются базовыми для обоснования новых перспективных стратегий профилактики и лечения этого вида патологии. Так, стратегия комплексной коррекции атерогенных дислипопротеинемий и нарушений иммунитетапредполагает создание нового класса препаратов (вакцин, сывороток, индукторов толерантности и др.), целенаправленно препятствующих обострению и прогрессированию атерогенеза в стенке сосудов.