Аутоиммунитет и аутоаллергия
Термин аутоиммунитет неправильно трактовать как иммунный ответпротив собственныхклеток. Уничтожение старых, опухолевых, поврежденных и больных клеток, одна из важнейших защитно-приспособительных реакцией организма в рамках гетероиммунных взаимодействий. Реакции на иммунологически скомпрометированные молодые здоровые клетки, имеющие на своей поверхности гетероантигены, ведут к развитию цитотоксической аллергии, но они также относятся кцелесообразным гетероиммунным ответам организма.
Истинными аутоиммунными считаются лишь те реакции, которые возникают на аутоантигены и сопровождаются деструкцией нативных структур клеток или межклеточного вещества собственного организма.Термин аутоиммунитет не тождественен понятию аутоиммунные заболевания: аутоиммунитет помимо аутоиммунной патологии включает и разнообразные взаимоотношения иммунной системы со своими здоровыми молодыми нормальными клетками, т.е. естественную аутотолерантность.
Основой аутотолерантности является выделение и уничтожение аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, а также опосредованноеспециальными иммуноглобулинами подавление активности аутореактивных В-лимфоцитов. В норме аутореактивные Т-клоны в тимусе погибают, поэтому в периферических органах иммунной системы обнаруживаются лишь немногочисленные «молчащие» аутореактивные Т-хелперы-индукторы и аутореактивные Т-киллеры-супрессоры.
Аутореактивные В-лимфоциты напротив не элиминируются из организма и в норме присутствуют в значительном числе. Однако не получая регуляторных сигналов от молчащих аутореактивных Т-хелперов и подвергаясь прямой супрессии, аутореактивные В-клетки секретируют незначительные количество аутоантител. Эти аутоантитела определяются у абсолютно здоровых индивидов, но они не способны вызывать повреждения нативных клеток и, скорее всего, осуществляют регуляторную функцию.Однако, аутотолерантность не является абсолютно жёсткой.
Аутоиммунные заболевания возникают при срыве механизмов аутотолерантности. Этому способствуют патология тимуса и иммунодефицитные состояния, особенно первичные иммунодефициты Т-клеточного типа. При утрате толерантности к одному или к нескольким аутоантигенам возникают аутоиммунные заболевания (первичная микседема, болезнь Аддисона, апластическая анемия и.т.д.). Высокие титры аутоантител или присутствие больших количеств аутореактивных Т-лимфоцитов проявляются в виде иммунного воспаления (по цитотоксическому, иммунокомплексному, ГЗТ-механизму, с участием АЗКЦ). Менее высокие концентрации антирецепторных антител приводят к дизрегуляторной аутоиммунной патологии.
Между аутоаллергией и наследственной предрасположенностью к болезни существует взаимосвязь. Одинаковые экзогенные факторы развития аутоиммунных заболеваний, например вирусные диабетогены, у одних индивидов не действуют, а у других, семейно предрасположенных, - вызывают аутоаллергический процесс в поджелудочной железе.
Существуют два основных механизма нарушения аутотолерантности: 1) растормаживание активности аутореактивных Т-хелперов или кооперативного усиления ими активности аутореактивных клонов эффекторов при дефиците супрессорных влияний, аномальной экспрессии антигенов ГКГС, а также спонтанной активации аутореактивных Т-хелперов; 2) обход заторможенного или элиминированного аутореактивного Т-хелпера вследствие стимуляции аутореактивных эффекторов припрямой активации В-клеток или при различных формах перекрестной иммунореактивности, когда аутореактивный В-лимфоцит экспрессируется от чужого хелпера.
До недавнего времени считалось, что антигены хрусталика, семенников, ЦНС, коллоида щитовидной железы, надпочечников являются "забарьерными", т.е. на них не распространяется естественная аутотолерантность. Полагали, что при нарушении гистогематического барьера немедленно возникают аутоиммунные поражения этих органов и тканей. Однако, справедливость этих представлений, длительное время считавшихся хрестоматийными, были подвергнуты сомнению. В крови абсолютно здоровых людей выявлены значимые количества аутоантигенов, к клеткам сугубо “забарьерных” органов, например тироглобулина. Это свидетельствует о том, что аутоантигенов, принципиально недоступных иммунологическому надзору в организме нет, а вклад нарушения целостности гистогематических барьеров в возникновение аутоиммунной патологии у человека минимален. Аутоиммунные заболевания, какими бы причинами они не вызывались, протекают, как и все аллергические заболевания, в виде основных групп гиперергических реакций ГНТ и ГЗТ.
В настоящее врямя имеются основания отнести к патологии аутоиммунной природы такиезаболевания как пернициозная анемия Аддисона-Бирмера с атрофическим гастритом, бесплодие (аутоантитела к рецептору ФСГ); гастрит и некоторые случаи язвенной болезни двенадцатиперстной кищки и желудка (аутоантитела к H2-гистаминовому рецептору слизистой желудка); аллергический ринит и некоторые формы астматического бронхита (аутоантитела к b2-адренорецепторам), апластические анемии (аутоантитела к эритропоэтину, его рецептору и эритроидным клеткам-предшественникам), болезнь Аддисона (аутоантитела к стероидгидроксилазам и к рецептору АКТГ), неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (перекрестнореагирующие с кишкой антитела к Е.Сoli и аутоантитела к эндокринным клеткам кишечника). Аутоиммунным заболеванием является первичный инсулинзависимый сахарный диабет I типа, а также некоторые формы инсулинорезистентного сахарного диабета с аутоантителами к инсулиновым рецепторам и ряд случаев криптогенной гипогликемии. Аутоаллергия к митохондриальным антигенам лежит в основе первичного билиарного цирроза, а к цитоскелетным белкам гепатоцитов - в основе активного хронического гепатита.Имеются данные об аутоиммунной природе атеросклероза и некоторых гиперлипротеинемий.
Принципы иммунокоррекции
Главным направлением фармакологической коррекции нарушений иммунной системы остается антиген-неспецифическая терапия.Схемы иммунокорригирующей терапии конкретных заболеваний строятся с учетом иммунологического статуса больного:количества тех или иных популяций клеток, цитокинов, иммуноглобулинов, витаминов, неорганических соединений. Эффективность иммунотерапии оценивают по состоянию иммунной системы и выраженностью других, клинических проявлений заболеванияпосле лечения, поскольку,к сожалению, строгого параллелизма между клиническим эффектом и улучшением иммунологических показателей часто не наблюдается.
Множественность физиологических механизмов обеспечения баланса в иммунной системе свидетельствуют о широких возможностях организма к компенсации иммунологической недостаточности, поэтому риск иммунодефицитных состояний или аллергии не означает необходимости немедленного назначения иммуностимуляторов. Подчас более рациональным является применение,например, адаптогенов (элеутерококка, женьшеня, заманихи, золотого корня и других).
Иммунокорригирующая терапия применяется достаточно ограниченно. Это во многом обусловлено:1)отсутствием препаратов, избирательно действующих на определенные субпопуляции лимфоцитов; 2) отсутствуем устоявшейся среди клинических иммунологов критериев оценки состояния иммунитета до начала терапии, а также результатов его последующего мониторинга (опасность для больного); 3) отсутствием общепринятых схем лечения в связи с неразработанностью проблемы фармакодинамики и фармакокинетики иммунопрепаратов.
В настоящее время наиболее разработаны принципы коррекции классических иммунодефицитов и аллергических заболеваний.
При иммунодефицитах терапия направлена на: 1) профилактику инфекций (гигиенические мероприятия, закаливание и иммунизация, без использования живых вакцин в связи с опасностью сепсиса); 2) замещение дефектного звена иммунной системы (трансплантация костного мозга, замещение иммуноглобулинов и другие; 3) заместительную терапию ферментами и витамином В12. В некоторых случаях может быть эффективна терапия цитокинами (ИЛ1, ФНО, γ интерферона). Больные с первичными дефектами продукции IgG (но не IgА) получают заместительную терапию иммуноглобулинами, путем внутривенных инъекций. При селективном дефиците IgА применяют лифилизированные лизаты (бронхомунал), а также препараты, стимулирующие выработку интерлейкинов, усиливающих пролиферацию Т и В лимфоциов, а также повышающих функциональную активность макрофагов (ликопид и другие).
При вторичных иммунодефицитах препараты применяют для стимуляции иммунитета или коррекции дисбаланса разных звеньев иммунной системы являются. Хронические инфекции, приводящие к иммунодефииту, требуют восстановления иммунологической реактивности и элиминации возбудителя в случае его персистенции и ликвидации бактерионосительства. Для этого используются антиген-специфическая иммунокоррекция (вакцино- и серотерапия). Вторичные иммунодефициты, связанные со злокачественным опухолевым процессом, а также, вызванные системными аутоиммунными заболеваниями с ведущим иммунокомплексным механизмом требуют разработки специальных схам лечения с учетом особенностей заболевания.
Десенсибилизация или иммунотерапия аллергеном направлена на снижение чувствительности к антигену, уменьшение титров IgE и уровня выделяемого гистамина. Конкретный механизм этого метода лечения до конца не известен. Полагают, что благодаря понижению чувствительности иммунная система в целом и лимфоциты, в частности, начинают менее активно реагировать на антиген. Если десенсибилизация проходит успешно, то пациент может полностью излечиваться от аллергии, либо ее симптомы будут существенно ослаблены. Для эффективной десенсибилизации важно выяснить природу аллергена, что не всегда удается сделать. Кроме того при десенсибилизации метод могут развиться тяжелые осложнения в виде выраженной аллергической реакции на вводимый аллерген.
При лечении аллергии необходимо учитывать, что поскольку аллергия есть следствие иммунодефицита, то в идеале лечение аллергии предусматривает не подавление избыточного иммунного ответа, что лишь усугубляет иммунопатологию, а восполнение недостающих компонентов иммунной системы.
Глава 9. Гипоксия
Интенсивность энергетического обмена в нормально функционирующих органах и тканях человека в покое и при их максимальной активности может различаться в десятки и более раз, но повреждений клеток при этом практически не происходит. Такое возможно при условии сохранения адекватного соотношения между потребностью в энергии, необходимой для поддержания той или иной функции, и способностью систем организма ее реализовать. Энергетический гомеостаз обеспечивают многочисленные механизмы, поддерживающие внутриклеточный баланс между тремя основными биоэнергетическими процессами: 1) доставка кислорода (окислителя), 2) поступление в митохондрии продуктов расщепления углеводов, белков и жиров (субстратов окисления), а также 3) митохондриальный синтез АТФ. Повреждение механизмов биологического окисления в клетках приводит к расстройствам процессов энергообразования и развитию энергетического дефицита, одного из самых распространенных механизмов развития болезней.
Гипоксия - (hypo –греч., под, ниже, oxy – от лат. oxygenium – кислород) или кислородное голодание – это типовой патологический процесс, возникающий при недостаточном снабжении тканей кислородом или нарушении его использования клетками, в результате чего возникают расстройства процессов биологического окисления и энергодефицит.
Гипоксия не всегда сопровождается нарушениями функций органов и тканей. Эпизоды кислородного голодания наблюдаются у большинства плодов в периоде рождения человека. В повседневной деятельности взрослых гипоксия возникает в скелетной мускулатуре при тяжелой физической работе, в тканях головного мозга – при чрезмерном умственном напряжении. Кратковременные гипоксические стимулы широко используются физиологами и врачами для оценки функционального состояния человека в норме и при патологии, а также для тренировки и повышения устойчивости организма к физическим и интеллектуальным нагрузкам.