Ранний и поздний онтогенез и иммунопатология
Функции иммунной системы здорового ребенка сразу после рождения существенно угнетены и по формальным признакам это физиологическое состояние напоминает первичный иммунодефицит. Однако, это впечатление ошибочное, поскольку для каждого периода развития ребенка изменения иммунитета биологически целесообразны, совершенны и вполне достаточны. Вместе с тем, изменения иммунитета в раннем онтогенезе тесно связаны с частотой возникновения и видом иммунопатологии у детей и подростков.
В раннем онтогенезе выделяютпять «критических переходных периодов» формирования иммунитета: период новорожденности (первый месяц); З – 6 месяцев; 2-ой год жизни; 6 – 7 лет и подростковый возраст. Эти периоды обусловлены внутренними факторами – нелинейным включением механизмов генетической программы, регулирующей развитие иммунной системы человека.
В первый месяц после рождения (первый переходный период) иммунитет ребенка отличается от взрослого несовершенством рецепторов клеточной адгезииинедостаточностью механизмов презентации антигенов, угнетением функции натуральных киллеров (NK), уменьшением концентраций IgM, IgA, а также пониженной способностью иммунных клеток продуцировать провоспалительные цитокины (ИЛ-2, γIF,TNFα и другие). Благодаря этому у новорожденных уменьшается риск тяжелых иммунопатологических реакций, неизбежных при контакте ребенка с огромным числом антигенов окружающей среды. Однако супрессия иммунитета является и одной из главных причин высокой подверженности новорожденных инфекционным заболеваниям.
В этот период специфическийиммунитет младенца обеспечивается пассивно иммуноглобулинами (IgG), поступившими от матери через плаценту, но они же служат фактором, сдерживающим совершенствование собственных процессов антителообразования. Преимущественное развитие получает клеточное звено иммунитета, так как в процессе катаболизма IgGобразуется гормоноподобная субстанция (тафцин), стимулирующая тимус ребенка. Благодаря активности тимуса новорожденныеобладают реакциями гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), без которых вакцинацияBCG и против гепатита В невозможны.
Через 3 – 6 месяцев функциональный резерв пассивного гуморального иммунитета, приобретенный плодом от матери, уменьшается, но супрессия собственной иммунной системы ребенка сохраняется(второй переходный период). Происходит преобладание пролиферации лимфоцитов (Тh2 хелперов), с которыми связано развитие аллергических реакций. При повышенной проницаемости стенки кишечника для нерасщепленных пищевых веществ, свойственной этому возрасту, у ребенка во время прикорма увеличивается вероятность пищевой аллергии. Важнейшим фактором защиты новорожденных от инфекции служит секреторный IgA (SIgA),поступающий с молоком матери, поскольку собственный секреторный компонент IgА у него практически отсутствует. В связи с этим без грудного вскармливания у младенца резко повышается риск развития инфекционных заболеваний.
Третий переходный период начинается на втором году жизни ребенка.В это время активируются функции Тh1 хелперов и созревают рецепторы адгезии, обеспечивающие кооперацию Т и В клеток. Процесс формирования иммунной системы завершается в основном к 5 – 7 годам жизни(четвертый переходный период). Средняя концентрация IgМ и IgGустанавливается на уровне взрослых, но содержание IgА в плазме остается пониженным. Концентрация IgЕ наоборот в этот период достигает максимального значения, что связано с частыми в эти годы паразитарными инфекциями (гельминтозами).Роль гельминтозов в развитии иммунитета у детей неоднозначная. Наряду с отрицательным влиянием на организм ребенка, паразиты выступают в качестве важного природного биологического фактора, способствующего формированию такого соотношения в субпопуляциях лимфоцитов, при котором иммунитет человека на протяжении всей последующей жизни приобретает высокую устойчивость к аллергии.
У подростков уровень IgЕ снижается до нормы взрослых. Наступает завершающий, пятый переходный период, когда формируется сильный и слабый тип иммунного ответа, а отличия в клинической картине иммунопатологических состояний у детей и взрослых практически исчезают. Аллергия, проявившаяся у ребенка в возрасте до 2-3 лет, у подростков вследствие завершения формирования пищевого барьера, а также иммунной системы в целом, как правило, исчезает.
У пожилых и старых людей, в отличие от детей и подростков, иммунитет действительно часто бывает неполноцененным и подавленным. Это в равной степени связано с нейроэндокринной перестройкой, происходящей в организме, а также с приобретенными в процессе жизни нарушениями обмена, присущими этому возрасту. В целом иммунную систему пожилых людей можно характеризовать как смешанный иммунодефицит легкой степени. Этим объясняется менее успешные результаты вакцинации у стариков, низкий естественный антиинфекционный и антиопухолевый иммунитет в пожилом и старческом возрасте. Иммунная система уже не в состоянии вовремя распознавать и элиминировать поврежденные, больные и стареющие клетки. Такие сенесцентные клетки, в соответствии с одной из существующих теорий старения, обусловливают отравление и повреждение организма. Вместе с тем, иммунная система соматически здоровых лиц и весьма преклонного возраста функционирует вполне адекватно и эффективно.
Вторичные иммунодефициты
Вторичные иммунодефициты встречаются гораздо чаще, чем первичные. Основными причинами вторичной иммунологической недостаточности являются патогенные воздействия на систему иммунитета инфекционных (герпес, гепатит, корь, мононуклеоз, микобактериозы, сифилис) и неинфекционных факторов (ионизирующее излучение, химические соединения, лекарства - цитостатики), а также аутоиммунные процессы и злокачественные заболевания (миеломная болезнь, лимфолейкоз и другие).Вторичный иммунодефицит возникает вследствие избыточного выведения из организма иммуноглобулинов при заболеваниях почек (нефротический синдром), печёночной недостаточности, а также при массивной потере лимфы или плазмы (обширные ожоги, тяжелая травма) или угнетении синтеза иммунных белков в костном мозге при эндогенной интоксикации (почечная недостаточность и другие). Иммунодефицит может возникнуть при голодании или диете, неполноценной по белку, незаменимым аминокислотам, витаминам и микроэлементам (железо, цинк).
Особую актуальность среди вторичных иммунодефицитов представляет широкораспространенный и чрезвычайно опасный синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД), вызываемый вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
ВИЧ-инфекция и СПИД
Первые сообщения о новой болезни, обнаруженной всего у нескольких пациентов,появились в США в июне 1981 года. В течение последующих 10 лет инфекция уже распространилась по всей планете. К началу 2009 года по официальной статистике в мире зарегистрировано около 50 миллионов ВИЧ инфицированных пациентов и больных СПИД. В ближайшие годы от начала эпидемии свыше 90% больных были мужчины, ав настоящее время соотношение случаев заболеваний между мужчинами и женщинами выравнялось до 1:1.
Наибольшее распространение болезнь имеет в странах тропической Африки. Быстрый прогресс эпидемии ВИЧ наблюдается в Индии и странах Юго-Восточной Азии. В странах европейского сообщества вирусом заражено более полумиллиона человек, но наибольшее число случаев СПИД приходится на Францию. Одним из последних регионов, куда распространился ВИЧ, является Россия. В Российской Федерации в 2010 г. официально зарегистрировано более 500 000 случаев заражения ВИЧ-инфекцией, но полагают, что фактическое число заболевших намного больше. Темпы роста СПИД в России превышают аналогичные показатели в африканских странах. К настоящему времени всего в мире от СПИДа умерло свыше 30 миллионов ВИЧ-инфицированных человек.
По решению ВОЗ болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека, называется “ВИЧ-инфекция”, а ее заключительная стадия обозначается как СПИД.
Причиной ВИЧ-инфекции являются РНК-вирусы(ВИЧ-1, ВИЧ-2) из семейства ретровирусов, подсемейства лентивирусов. Благодаря специфическому белку вирус соединяется с мембранной молекулой CD4 ипроникает в Т-лимфоциты хелперы и в макрофаги. Обратная транскиптаза копирует в виде ДНК геном вируса, а интеграза позволяет копии вирусной программы встроиться в геном хозяйских клеток. Активация зараженных лимфоцитов и макрофагов способствует синтезу и сборке компонентов новых вирусов.
Источником инфекции является больной человек на всех стадиях инфекционного процесса ВИЧ. Вирус находится в крови, сперме, влагалищном секрете, материнском молоке и в слюне. Однако инфекция передаётся только половым путём, парентерально, трансплацентарно и через материнское молоко. Около 30% плодов больных матерей инфицируются через плаценту внутриутробно.Заражение может произойти при трансплантации органов и переливании крови от инфицированного донора, а также через сперму при искусственном оплодотворении.К компонентам крови, которые не являются перносчиками вируса, относятся иммуноглобулины, альбумин и антитромбин. Группу риска составляют гомо- и бисексуальные мужчины, наркоманы, рецепиенты крови, трансплантируемых органов и больные гемофилией.
В течение ВИЧ-инфекции выделяют острый период развития инфекции, бессимптомный период заболевания, а также стадию развития симптомокомплекса приобретенного иммунодефицита (СПИД).
В ближайший период после заражения ВИЧнаблюдается выраженная вирусемия, характеризующаяся появлением вирионов в крови и ростом содержания лимфокинов, а также активацией клеток иммунной системы.На протяжении первых 6 месяцев в организме формируются антитела к вирусу. В абсолютном большинстве случаев заражения они не способны остановить инфекцию, но благодаря их наличию возможна иммунологическая диагностика ВИЧ. Типичной клинической картиной острой ВИЧ-инфекции в 50-70% случаев является гриппоподобный синдром: общее недомогание, увеличение лимфатических узлов, лихорадка, боли в мышцах.
ВИЧэффективно инфицирует макрофаги, в них он развивается и разносится по организму, но клинические проявления острой инфекции исчезают. В зависимости от дозы полученного при заражении вируса, исходного здоровья и образа жизни пациентаскрытый бессимптомный период болезни продолжается от 2 до 12 лет.
В этом периоде заболевания прогрессивно снижаются число и функциональная активность CD4-положительных лимфоцитов. Однако только 20% лимфоцитов погибает вследствие инфицирования клеток вирусом, а остальные лимфоциты гибнут, не будучи инфицированными, по механизму апоптоза, вызванного белком вируса. При Т-хелперской недостаточности эффективность воздействия В-лимфоцитов по отношению антигенов вирусов снижается, но клетки продолжают усиленно продуцировать антитела и цитокины. В результате появляется избыток IgM низкой аффинности и провоспалительный ИЛ-6, а также ФНОa. Макрофагальные функции, включая представление антигена и продукцию монокинов, также подавляются. Однако под влиянием ФНОa, в избытке продуцируемого макрофагами и тучными клетками, репликация ВИЧрезко усиливается, а эффективность натуральных киллеров, лишенных Т-хелперной поддержки, снижается.
Когда число CD4-лимфоцитов становится меньше, чем 200 клеток на микролитр плазмы, развивается симптомокомплекс СПИД. У больных СПИД резко усиливаются процессы катаболизма, наблюдается кахексия, повышается восприимчивость организма к инфекции, возникают тяжелые грибковые поражения, сначалакожы, а затем и внутренних органов. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями являются пневмония, кандидамикоз пищевода, бронхов, легочный туберкулез, атипичные микобактериозы и герпетическая инфекция. СПИД может продолжаться от 2 до 4 лет.
В 7% случаев СПИДвыявляется “саркома” Капоши. На самом деле это образование не является саркомой и вообще опухолью, а представляет собой реактивную гиперплазию сосудистых эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Патогенез клеточной пролиферации Капоши связан с действием вирусного ростового фактора tat и паракринных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1b, основного фактора роста фибробластов и онкостатина М) на сосудистые клетки. Вместе с тем, СПИД сопровождается увеличением частоты возникновения истинных злокачественных опухолей (неоплазм) – наблюдается необычно высокая встречаемость В-лимфом головного мозга, а у женщин - рака шейки матки.