Механизмы нарушений гемостаза

Вещества, секретируемые эндотелием, участвуют в реализации противоположных гемостатических эффектов – тромбогенных и атромбогенных. Для реализации физиологических функций эндотелиясоотношение тромбогенных и атромбогенных факторов постоянно изменяется. Усиление выработки тромбогенных веществ и связанное с ними прилипание (адгезия) тромбоцитов к неповрежденному эндотелию необходимо для обеспечения трофики стенки капилляров. Для поддержания жидкого агрегатного состояния крови в эндотелии вырабатывается существенно большевеществ, препятствующих тромбозу, чем тромбогенных факторов.Тромбофилия, как правило, ограничивается зоной, прилежащей к повреждению сосудистой стенки, что достигается локальным дисбалансом атромбогенных и тромбогенныхсвойств эндотелия в сторону тромбообразования. Это соотношение во многом определяет тромборезистентность стенки кровеносных сосудов (Табл.4.1).

Таблица4.1

Тромбогенные и атромбогенные факторы эндотелия

Процесс	Тромбогенные	Атромбогенные
Адгезия и агрегация тромбоцитов	- Фактор Виллебранда (ФВ) · - Тромбоксан А2 (TXA2) · - Фактор активации тромбоцитов · (ФАТ), АДФ	- Оксид азота (NO) - Простациклин (PGI2) - Экто-АДФаза
Коагуляционный гемостаз	- Тканевой фактор (TF)	- Ингибитор тканевого фактора (TFPI) - Тромбомодулин - Протеины S и С - Гепариноподобные вещества
Фибринолиз	-Ингибиторы активатора фибринолиза -1 и 2 (PAI-1, PAI-2)	- Тканевой активатор плазминогена (t-PA) - Урокиназный активатор плазминогена (u-PA)

При повреждении сосуда ключевая роль в формировании пристеночного тромбоцитарного тромба принадлежит фактору Виллебранда (ФВ), тромбоксану А₂(ТХА₂), АДФ, фактору активации тромбоцитов (ФАТ), а также другим активаторам агрегации и адгезии.

Фактор Виллебранда (ФВ) образуется в эндотелии и мегакариоцитах, а секретируется,соответственно, в субэндотелиальное пространство и плазму крови. Опосредованная ФВадгезия тромбоцитовнаиболее интенсивна при высоких скоростях сдвига (в артериях).Под влиянием катехоламинов и вазопрессина синтез и секрецияэндотелиального ФВ увеличиваются. При многих заболеваниях, сопровождающихся острым и хрониче­ским повреждением эндотелия (сахарный диабет, атеросклероз, злокачественные опухоли, патология беременности и другие), уровень ФВв крови значительно повышается.

Тромбоксан А₂(ТХА₂)- продукт метаболизма арахидоновой кислоты обладает преимущественно местными эффектами. Взаи­модействуя с рецепторами тромбоцитов, он вызывает увеличение внутриклеточной концентрации Са²⁺, их активацию и агрега­цию. При повреждении сосудистой стенки из эндотелиоцитов и других клеток выделяется аденозиндифосфорная кислота (АДФ), связывающаяся с ре­цепторами тромбоцитов. Под влиянием АДФ в кровяных пластинках также увеличивается концентра­ция внутриклеточного Са²⁺, индуцирующая аг­регацию тромбоцитов. Фактор активации тромбоцитов, образующийся в эндотелии, вызывает активацию адгезии и агрегации кровяных пластинок через взаимодействиет с рецепторами G –белков тромбоцитов.

Интенсивность и распространенность тромбофилии сдерживается выработкой эндотелиальными клетками факторов, ингибирующих генерализацию тромбообразования – простациклина, оксида азота (NO) и других соединений. Простациклин (PGI₂) секретируется в кровь через поверхность эндотелия. В отличие от других простагландинов, в легких простациклин полностью не разрушается, а поэтому оказывает не только местные, но и системные эффекты. Простациклин ингибирует агрегацию и в меньшей степени – адгезию тромбоцитов. При повреждении эндотелия, гипоксии, под влиянием вазоактивных веществ (адреналин, гистамин, брадикинин, ангиотензин-II, эндотелин-1), цитокинов, тромбина, гемодинамических фак­торов про­дукция простациклина увеличивается. Ингибирование адгезии и агрегации тромбоцитов оксидом азота происходит через активацию системы гуанилатциклаза-цГМФ. Оксид азота в чистом виде быстро инактивируется и поэтому его эффекты реализуются исключительно местно. Однако, при включении оксида азота в комплексные соединения (S-нитрозотиоловые и металлнитрозиловые), NО длительно циркулирует с кровью, что не исключает его системные эффекты.

Коагуляционный гемостаз

Повреждение сосудистой стенки при гипоксии, а также влияние окисленных липопротеидов, провоспалительных цитокинов, эндотоксинов приводит к экспрессии синтеза и связыванию на поверхности эндотелия тканевого фактора (ТФ). Основным функциональным предназначением тканевого фактора яляется инициация внешнего (быстрого) пути свертывания крови и формирование тромбина. Интенсивность образования ТФ регулируется его ингибитором, тромбомодулином и другими атромбогенными эндотелиальными факторами.

Ингибитор тканевого пути свертывания (ТFРI) или ингибитор внешнего пути (EPI) – полипептид и относится к естественным антикоагулян­там. Он синтезируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами, содержится в плазме и тромбоцитах, а также в связанном виде на поверхности эндотелия. С поверхности эндотелиоцитов ингибитор тканевого пути свертывания мобилизуется гепарином. В плазме он подавляет начальный этап гемокоагуляции– образова­ние протромбиназы. Тромбомодулин - гликопротеин мембраны эндотелия, способен угнетать наработку тромбина и его способность превращать фибриноген в тромбин, а также вызвать агрегацию тромбоцитов. При повреж­дении сосудистой стенки (респи­раторный дистресс-синдром, тромбоэмболия, васкулит, диабети­ческая ангиопатия, атеросклероз коронар­ных артерий) тромбомодулин «отделяется» от эндотелия и циркулирует с кровью.

Фибринолиз

Эндотелий играет важную роль в «судьбе» уже образовавшегося тромба, поскольку эндотелиоциты продуцируют активаторы (t-РА, u-PA) и ингибиторы (РАI-1 и РАI-2) фибринолиза.

При повышении концентрации катехоламинов в крови, венозной окклюзии, стрессе и на фоне физических нагрузокпродукция активаторов фибринолиза резко увеличивается. Продукция и секреция ингибиторов плазминогена эндотелиоцитами происходит постоянно, но большая часть его депонируется. Все это позволяет поддерживать высокую концентрацию ингибитора плазминогена в определенном сосудистом регионе и локально сдерживать фибринолиз. Под влиянием атерогенных липопротеидов, цитокинов (ИЛ-1, a-ФНО), а также эндотелина синтез и секрецияингибиторов увеличиваются, а фибринолитическая активность плазмы подавляется.