Механизмы повреждения клеток

Повреждение клеток выражается нарушением структуры и функции мембран. Повреждение липидных компонентов клеточных и субклеточных мембран возникает несколькими путями. Важнейшими из них являются перекисное окисление липидов (ПОЛ), активация мембранных фосфолипаз, осмотическое растяжение пептидной основы мембран(рис.2.1).

Суммарным выражением патологии клеточной мембраны может служить нарушение ее основных функций: 1) мембранного транспорта; 2) изменение проницаемости мембраны; 3) изменение коммуникации клеток и их "узнавания"; 4) изменение подвижности мембран и формы клеток; 5) изменение синтеза и обмена в мембранах.

Мембранный транспорт предполагает перенос ионов и других субстратов против градиента концентрации. При этом нарушается функция клеточных насосов и угнетаются процессы регуляции обмена веществ между клеткой и окружающей ее средой. Энергетической основой их работы являются процессы фосфорилирования и дефосфорилирования ферментов - аденозинфосфатаз за счет энергии АТФ. Эти ферменты "вмонтированы" в белковую часть клеточных мембран. Там же работают ионные каналы, через которые проходят в клетку и из клетки ионы, вода и другие вещества (например, аминокислоты).

Повреждение Na-K-насоса вызывает освобождение ионов К⁺ из клетки и накопление в ней ионов Na⁺, что характерно для гипоксических состояний, токсических повреждений клетки (яд кобры, каракурта), инфекционных поражений, аллергии, снижения температуры внешней среды. С транспортом ионов Na⁺ и К⁺ тесно связан транспорт ионов Са⁺⁺. Интегральное выражение этих нарушений иллюстрируется на примере гипоксии миокарда, которая, прежде всего, проявляется патологией митохондрий.

Повреждение мембран митохондрий является ключевым в повреждении клеток. Ишемическое повреждение митохондрий приводит к нарушению функции Na-К-АТФазного насоса, постепенному накоплению в клетке Na⁺ и потере калия, что в совокупности ведет к вытеснению Са⁺⁺ из митохондрий. В результате повышается уровень ионизированного кальция в цитоплазме, что, в свою очередь, приводит к расхождению клеточных стыков, активации фосфолипаз. Эндоплазматическая сеть накапливает воду и ионы, следствием чего является развитие гидропической дистрофии. Усиление гликолиза сопровождается истощением гликогена, накоплением лактата и снижением рН. Таким образом, накопление Са⁺⁺ в клетке можно считать универсальным механизмом клеточной деструкции.

Проницаемость мембран позволяет поддерживать: 1.Обмен клетки со средой и осуществлять контроль "перекрытых каналов", связанный с метаболизмом энергии и конформацией белка, 2.Постоянство электролитного состава клетки и обеспечивать выраженные различия ионного состава внутри- и внеклеточной среды.

Для клеточного "общения" и "узнавания" необходимы различия во внешних поверхностях плазматических мембран и мембран внутриклеточных органелл. В этом отношении особый интерес представляет гликокаликс мембраны с поверхностными антигенами-маркерами определенного типа клеток.При различных патологических процессах (воспаление, регенерация, опухолевый рост) поверхностные антигены могут изменяться.

Коммуникабельность клеток определяется также состоянием клеточных стыков, которые могут повреждаться при различных патологических состояниях и болезнях. Межклеточное взаимодействие и кооперация клеток тесно связаны с клеточной рецепцией и медиацией. Нарушение межклеточного взаимодействия ведет к разнообразной патологии клеток.

Одним из неспецифических проявлений повреждения клетки являетсяпотенциал повреждения (мембранный потенциал), который представляет собой разность потенциалов между неповрежденной и поврежденной поверхностями клетки. Поврежденная ткань (клетка) становится электроотрицательной по отношению к своим неповрежденным участкам. Разность потенциалов обусловлена уменьшением количества ионов К⁺ на поврежденной поверхности.

Одним из важнейших неспецифических проявлений повреждения тканей и клеток является нарушение обмена воды. В поврежденной клетке вода из цитоплазмы выходит в окружающую среду, что приводит травматическому отеку. Повреждение тканей сопровождается увеличением концентрации протонов клеток (ацидоз). Различают ацидоз первичный, возникающий независимо от вида повреждающего агента - вследствие активации протеолиза, гликогенолиза и гликолиза в поврежденной клетке (большое значение при этом имеет повреждение лизосом); и ацидоз вторичный –развивающийся при воспалении (через несколько часов после повреждения).

Механизмы гибели клеток

Любая клетка функционируетлибо в условиях нормы (гомеостаз), либо приспосабливается к экстремальным условиям (адаптация) существования, либо гибнет при превалировании повреждения над адаптивными возможностями (некроз) или привоздействии соответствующего сигнала (апоптоз).

Гомеостаз (гомеорез) — метаболическое и информационное равновесие клеток друг с другом, а также с межклеточным матриксом, жидкостями организма и гуморальными факторами. Жизнь клетки — это постоянное приспособление к различным воздействиям. Сигналы, изменяющие гомеостаз клетки, действуют либо извне (гормоны, цитокины, хемокины), либо изнутри клетки (например, экспрессия генов, ведущая к синтезу ферментов, регулирующих внутриклеточные реакции).

При стимуляции различными сигналами клетка может перейти на новый уровень интенсивности своего функционирования. Такой ответ может быть назван клеточной адаптацией.Увеличение или усложнение программ жизнедеятельности приводит к возрастанию синтеза и сборки органоидов, в результате чего увеличивается размер клетки и количество функционирующих структур в ней – адаптация в форме гипертрофии.

В ряде случаев управляющий сигнал включает программу деления - происходит адаптация в форме увеличением числа клеток – гиперплазия. Несмотря на существование множества разных типов клеток адаптивные реакции в них как правило развиваются в виде стандартных изменений (набухания клеток и клеточных структур, их гиперфункции, атрофии, гипертрофии, гиперплазии, метаплазии). Если адаптационные возможности недостаточны или если применяемые для адаптации и защиты программы несовершенны и сами порождают вторичные нарушения, происходит повреждение клетки.

Процесс, предшествующий гибели клетки, представляет собой обратимую стадиюеё повреждения – паранекроз.Глубокая, частично необратимая стадия повреждения клетки, непосредственно предшествующая моменту ее смерти, именуется некробиозом.

По цитологическим критериям клетка считается погибшей, если имеет место конденсация ядра (кароипикноз) с последующим его растворением (кариолизис) или распадом на конденсированные глыбки (кариорексис). Гибель клетки происходит вследствие её значительного повреждения (некроз) или активации специализированной программы смерти (апоптоз). Понятие «некроз» рассматривается как синоним термина «гибель клетки от повреждения». Одним из основных механизмов гибели клетки является лизис(рис.2.2)

Выделяют две основные разновидности некроза – коагуляционный и коликвационный. При коагуляционном или сухом некрозе в клетке происходит коагуляция белков и выраженное накопление кальция с агрегацией элементов цитоскелета. Очаги такого некроза легко кальцифицируются. Ядро удаляется, а протеолиз блокируется или носит ограниченный характер, вокруг возникает воспаление с выраженным отложением фибрина и набуханием межклеточного вещества. Данный тип некроза – самый частый. Он провоцируется тяжелой гипоксией в клетках миокарда при инфаркте, моделируется при действии концентрированной кислоты и высокой температуры на ткани.

При колликвационном некрозедоминируют гидролитические процессы лизосомального аутолиза или гетеролиза при участии фагоцитов. Ткань размягчается, процессы коагуляции менее выражены, отмечается значительное накопление активных гидроксильных радикалов и эндогенное омыление клеток, разрушающее мембраны. Колликвационный некроз развивается в ткани мозга при инсульте, и в тканях, богатых липидами (как при травме жировой клетчатки или при тяжелом панкреатите). Разновидностью бактериального некроза с преобладанием колликвационного процесса является влажная гангрена.

Некробиоз с последующим некрозом – не единственный путь, приводящий к разрушению клеток в живом организме. Существует два основных механизма некробиоза: «гипоксический» и «свободнорадикальный».

Гипоксический некробиоз

На начальном этапегипоксии любой этиологии в митохондриях снижается скорость аэробного окисления и окислительного фосфорилирования. Это ведет к уменьшению количества АТФ и увеличению содержания аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ). Снижаются функциональные возможности клетки, например, сократимость кардиомиоцитов, но для клетки это повреждение не являетсялетальным.

Адаптация к гипоксиипроисходит ценой истощения запасов гликоге­на в клетке. Острая гипоксия создает условия для увеличения содержания лактата и свободного фос­фата в клетках (и в крови) и приводит к развитию ацидоза. Прогрессирующий ацидоз внутри­клеточной среды может вызвать денатурацию некоторых белков и формирование в цитоп­лазме зерен(«мутное набухание», «зернистая дистрофия»).

Усиленное освобождение лактата при гипоксии формирует метаболический ацидоз. Но наиболее фундаментальное значение для клетки имеет влияние ацидоза на фруктофосфокиназу (ФФК). В зрелых клетках ФФК - кислотоугнетаемый фермент лимитирует адаптацию: гипоксия усиливает гликолиз, гликолиз порождает ацидоз, ацидоз тормозит гликолиз. В результате в клетке формируется настоящий дефицит АТФ, поскольку аэробный механизм не работает из-за кислородного дефицита, а анаэробный - из-за ацидоза.

Наиболее страдают основные потребители энергии — градиентсоздающие и сократительные системы клетки. При дефиците энергии утрачивается нормальный калий-натриевый градиент. Возникает недостаток ионов калия в клетках и их избыток во внеклеточной среде. Уменьшается потенциал покоя. Избыток натрия в клетке приводит к гипергидратации(появление «мутного набухания» и образование вакуолей - «баллонной дистрофии») и расстройствам работы цитоскелета – происхолит денатурация, декомпозиция и коагуляциявнутриклеточных элементов.

Ключевую роль в процессе гипоксического некробиоза играет избыток ионизированного внутриклеточного кальция. Кальций проникает в клетку через потенциал-зависимые входные кальциевые каналы. Возбуждение кальций мобилизующих рецепторов ведет к активации фосфолипазы С и продукции липидных внутриклеточных посредников. Липидные внутриклеточные посредники взаимодействуют с мембранамимитохондрий и цистерн гладкого эндоплазматического ретикулума, вызывая выход депонированного там кальция в цитоплазму.

Активация кальцием мембранных фосфолипаз способствует дезинтеграции клеточных мембран и выработке липидных медиаторов воспаления — производных арахидоновой кислоты, что может привести к развитию перифокального воспаления в очаге некробиоза. Кроме того, избыток кальция активирует ядерные эндонуклеазы, фрагментирующие ДНК, а также нейтральные протеазы способные разрушить цитоскелет и нарушить передачу информации к клет­ке.

При необратимом повреждении клетки митохондрии захватывают значительные количество кальция, это приводит к инактивации их ферментов, денатурации белков, стойкой утрате способности к продукции АТФ даже при восстановлении притока кислорода.