Химические структуры некоторых веществ растительного происхождения, обладающих противоопухолевой активностью

Другой алкалоид барвинка розового — винкристин — применяется в качестве одного из компонентов комплексной терапии острого лейкоза, а также других гемобластозов и истинных опухолей. Вводят препарат внутривенно.

Токсическое действие винкристина проявляется по-разному. Практически мало угнетая кроветворение, он может приводить к неврологическим нарушениям (атаксии, нарушению нервно-мышечной передачи, невралгии, парестезии), по­ражению почек (полиурии, дизурии) и др.

К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин (смесь веществ из корней подофилла щитовидного — Podophyllum peltatum L.). Он является одним из средств, применяемых местно при папилломатозе гор­тани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина эпиподофиллотоксины. К ним относятся тени-позид (вумон) и этопозид (вепезид). Этопозид оказался эффективным при мелкоклеточном раке легкого, опухоли Юинга, а тенипозид — при гемобла-стозах.

К препаратам растительного происхождения относятся также алкалоиды тисового дерева (Taxus brevifolia, Taxus baccata) таксаны (таксол и др.), облада­ющие антимитотической активностью. Применяют их при раке молочной же­лезы, яичников, немелкоклеточном раке легкого и эпителиальных опухолях головы и шеи.

Глава 34 ■*■ Противоопухолевые (противобластомные) средства ■> 657

34.5. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И АНТАГОНИСТЫ ГОРМОНОВ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Из гормональных препаратов¹ для лечения опухолей используют в основном следующие группы веществ:

• андрогены - тестостерона пропионат, тестэнат и др.;

• эстрогены — синэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол и др.;

• кортикостероиды — преднизолон, дексаметазон, триамцинолон.

По механизму действия на гормонально-зависимые опухоли гормональные препараты существенно отличаются от рассмотренных выше цитотоксических препаратов. Так, имеются данные, что под влиянием половых гормонов опухоле­вые клетки не погибают. По-видимому, основной принцип их действия заключа­ется в том, что они тормозят деление клеток и способствуют их дифференциров-ке. Очевидно, в определенной степени происходит восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток.

Андрогены применяют при раке молочной железы. Их назначают женщинам с сохраненным менструальным циклом и в случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Положительная роль андрогенов при раке молочной железы заключается в подавлении продукции эстрогенов.

При применении больших доз андрогенов могут возникать вирилизация (ог­рубение голоса, чрезмерный рост волос на лице и теле), головокружение, тошно­та и другие нежелательные эффекты.

У женщин с менопаузой более 5 лет при раке молочной железы применяют эстрогены. Очевидно, у таких больных эстрогены подавляют продукцию гонадот-ропных гормонов гипофиза, которые опосредованно стимулируют рост опухоле­вых клеток.

Эстрогены нашли широкое применение при раке предстательной железы. В данном случае необходимо подавить продукцию естественных андрогенных гор­монов.

Одним из препаратов, используемых при раке предстательной железы, явля­ется фосфэстрол (хонван) — натриевая соль дифосфорного эфира диэтилстиль-бэстрола.

Высказывается предположение, что под влиянием кислой фосфатазы опухо­левых клеток в них из фосфэстрола высвобождается активный эстроген — ди-этилстильбэстрол.

Фосфэстрол отличается более быстрым эффектом и меньшей токсичностью, чем диэтилстильбэстрол. Вводят препарат внутривенно и внутрь. Он может вы­зывать тошноту, рвоту, кожный зуд, геморрагические явления, феминизацию.

Применение фосфэстрола и других эстрогенов при раке предстательной желе­зы приводит к улучшению состояния у большинства больных. Однако через 1— 2 года после начала лечения опухолевые клетки теряют чувствительность к вво­димым препаратам.

При раке матки (эндометрия) применяют гестагены (медроксипрогестеро-на ацетат и др.), которые могут приводить к регрессии опухоли у значительного , числа больных.

Обычно терапию половыми гормонами сочетают с хирургическим и лучевым методами лечения.

' Подробно о гормональных препаратах см. главу 20.

42 - 5806

658■> ФАРМАКОЛОГИЯ ♦ Частная фармакология Химические структуры ряда антагонистов гормонов и ингибиторов ферментов

Противоопухолевой активностью обладают синтетические агонисты гормона, высвобождающего гонадотропные гормоны. К ним относятся лейпрорелин (лей-пролид), гозерелин и др. При систематическом введении (или в виде «депо»-ггрегтаратов) они уменьшают секрецию гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов). Приме­няются при раке предстательной железы.

Что касается глюкокортикоидов и препаратов АКТГ, то их в основном исполь­зуют в комплексной терапии острых лейкозов у детей, а также при лимфограну­лематозе, хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме.

Важным направлением является создание антагонистов гормонов. К ним от­носятся антиэстрогенные средства. Они специфически связываются с эстроген-ными рецепторами опухолей молочной железы и устраняют стимулирующее вли­яние на их рост эндогенных эстрогенов. Чем больше в опухоли эстрогенных рецепторов, тем благоприятнее результат.

Антиэстрогенным препаратом является тамоксифена цитрат (нолвадекс). Относится он к синтетическим препаратам нестероидной структуры. Тамокси-фен эффективен при энтеральном применении. В организме интенсивно метабо-лизируется. Один из установленных метаболитов по антиэстрогенной активнос­ти превосходит тамоксифен. Выделяются продукты превращения тамоксифена главным образом кишечником. Применяют препарат при эстрогензависимых опу­холях молочной железы, особенно у женщин в менопаузе.

Тамоксифен в терапевтических дозах переносится относительно хорошо. Мо­жет вызывать различные побочные эффекты. Наиболее типичны вагинальные кровотечения, покраснение кожи с ощущением жара, тошнота, рвота. Описаны отдельные случаи дерматитов, тромбоцитопении, лейкопении и др.

Одна из возможностей уменьшения стимулирующего эффекта эстрогенов на рост ряда опухолей заключается в подавлении биосинтеза этих гормонов с помо­щью ингибиторов ароматазы. В постменопаузальном периоде эстрогены образу­ются из андрогенов, синтезируемых в коре надпочечников и в других тканях. Ре­гулируется этот процесс преимущественно ферментом ароматазой. Показано, что ее ингибирование уменьшает образование эстрогенов и задерживает развитие эс­трогензависимых опухолей. К числу препаратов, действующих по такому прин­ципу, относится летрозол (фемара). Он является нестероидным соединением

Глава 34 ♦ Противоопухолевые (противобластомные) средства о- 659

(производное триазола). Избирательно ингибирует ароматазу. На синтез глюко-кортикоидов не влияет. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. При­меняют препарат при раке молочной железы в постменопаузальном периоде.

Из побочных эффектов отмечаются головная боль, головокружение, диспеп­сические явления, кожная сыпь, повышение массы тела, вагинальные кровянис­тые выделения, общая слабость и др.

Имеется и ряд других препаратов этого типа, например аминоглутетимид (не­избирательный ингибитор ароматазы; нарушает также синтез минерало- и глю-кокортикоидов), анастрозол (нестероидный избирательный ингибитор ароматазы).

Созданы и антиандрогенные средства. Одним из блокаторов андрогенных ре­цепторов является флутамид (флуцином). По структуре он относится к произ­водным фенилпропанамида, т.е. является нестероидным соединением. Механизм его действия связан с торможением транспорта и(или) связывания дигидротес-тостерона в ядрах клеток органа-«мишени» (предстательной железы). Это задер­живает рост опухоли предстательной железы.

Препарат вводят внутрь. Он хорошо и быстро всасывается из желудочно-ки­шечного тракта. Активно метаболизируется в печени, t,_/2 ~ 5—6 ч. Флутамид и его метаболиты выводятся почками. Основное применение — рак предстательной же­лезы. Препарат обладает высокой эффективностью и у большинства больных дает длительную ремиссию. Переносится хорошо. При длительном его применении воз­можны гинекомастия, боли в области грудных желез. Либидо и половая потенция обычно не страдают. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (могут развиться отеки). Иногда отмечается гиперчувствительность к флутамиду, что ограничивает его применение.

К этой же группе веществ относится стероидное соединение ципротерона ацетат (андрокур) (см. главу 20.6.1).

34.6. ФЕРМЕНТЫ, ЭФФЕКТИВНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ
ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Было установлено, что ряд опухолевых клеток не синтезирует L-аспарагин, который необходим для синтеза ДНК и РНК. В связи с этим возникла возмож­ность искусственно ограничить поступление в опухоли указанной аминокисло­ты. Последнее достигается введением фермента L-аспарагиназы, которую при­меняют при лечении острой лимфобластной лейкемии. Ремиссия продолжается несколько месяцев. Из побочных эффектов отмечены нарушения со стороны фун­кции печени, угнетение синтеза фибриногена, аллергические реакции.

34.7. ЦИТОКИНЫ

Ряд цитокинов используется при лечении опухолевых заболеваний. Одной из эффективных групп цитокинов являются интерфероны, обладающие иммуности­мулирующим, антипролиферативным и противовирусным эффектами. В меди­цинской практике в комплексной терапии некоторых опухолей применяется ре-комбинантный человеческий интерферон-а. Он активирует макрофаги, Т-лимфоциты и клетки-киллеры. Оказывает благоприятное действие при ряде опухолевых заболеваний (при хронической миелоидной-лейкемии, саркоме Ка-поши и др.). Вводят препарат парентерально. Из побочных эффектов отмечаются лихорадка, головная боль, миалгия, артралгия, диспепсические явления, угнете-

42*

660 ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦ Частная фармакология

ние кроветворения, нарушение функций ЦНС, дисфункция щитовидной желе­зы, нефрит и др.

Противоопухолевая активность отмечена также у интерлейкина-2 (пролей-кин). Он стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-хелперов и Т-цито-токсических клеток, а также активирует макрофаги, усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и повышает активность клеток-киллеров. Получают препарат методом генной инженерии. Вводят парентерально. Интерлейкин-2 может вы­зывать ряд тяжелых побочных эффектов (выраженную гипотензию, отек легких, угнетение кроветворения, нефротоксическое действие, неблагоприятное влияние на ЦНС, аллергические реакции и др.).

Как уже отмечалось, колониестимулирующие факторы (см. главу 18), являю­щиеся цитокинами, применяются при угнетении кроветворения, вызванного про-тивобластомными средствами.

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

К препаратам моноклональных антител относится трастузумаб (герцептин). Его антигенами являются HER 2-рецепторы раковых клеток молочной железы. Гиперэкспрессия этих рецепторов, определяемая у 20—30% больных, приводит к пролиферации и опухолевой трансформации клеток. Противоопухолевая актив­ность трастузумаба связана с блокадой HER 2-рецепторов, что приводит к цито-токсическому эффекту.

Применяют трастузумаб при раке молочной железы с метастазами при гипер-экспрессии HER 2-рецепторов.

Действие второго препарата моноклональных антител — ритуксимаба (маб-тера) — направлено на другую «мишень». Он взаимодействует с СД20 антигеном, локализованным на мембранах В-клеток неходжкинских лимфом, что и опреде­ляет показания к его применению.

Моноклональные антитела получают методом генной инженерии. Вводят эти препараты путем внутривенной инфузии. Целесообразно комбинировать их с другими противобластомными средствами.

Побочные эффекты наблюдаются у большинства пациентов. Характер их весь­ма разнообразен. Возможны лихорадка, тошнота, рвота, кожная сыпь, головная боль, отеки, гипотензия, бронхоспазм, кашель, лимфопения, лейкопения и др. Трастузумаб может вызывать кардиомиопатию.

Препараты

Глава 34 -Ф- Противоопухолевые (противобластомные) средства -О- 661

Продолжение табл.