Клиническая фармакология кислотозависимых заболеваний

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(руководство для преподавателей)

Автор Куприянова И.Н.

Оглавление

Кислотозависимые заболевания:определение, классификация……………………………..2

Физиология секреции желудочного сока………………………………………………………2

Классификация антисекретроных препаратов,

их сравнительная характеристика………………………………………………………….…...4

Клиническая фармакология антацидов………………………………………………….……..5

Клиническая фармакология Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов……………….…..22

Клиническую фармакологию ИПП………………………………………………………..….33

Антибиотики при ККЗ………………………………………………………………………….49

Клиническая фармакология гастропротекторов и препаратов других групп…………..….54

Стандарты "Диагностика и терапия кислотозависимых заболеваний,

в том числе и ассоциированных с Helicobacter рylori"(2005)…………..……………..……..66

«Диагностика и лечение ГЭРБ»- рекомендации для врачей российской гастроэнтерологической ассоциации, 2010………………………………………………..…72

Маастрихтское соглашениеIII по диагностике и лечению инфекции H. Pylori, 2005…......79

Кислотозависимыми заболеваниями (КЗЗ) является группа болезней, в развитии которых соляная кислота либо выступает как реализующий фактор, либо поддерживает течение (прогрессирование) болезни, либо формирует симптомы (симптомокомплексы), в купировании или лечении которых без блокады желудочной секреции (или связывания кислоты) обойтись нельзя.

Классификация кислотозависимых заболеваний

I. Классические -обусловленные избыточной продукцией соляной кислоты в желудке):

· язвенная болезнь желудка;

· язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки;

· гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);

· симптоматическая язва у больных с гастропродуцирующей опухолью (синдром Золлингера–Эллисона),

· другие эндокринные язвы.

II. Опосредованные (зависимые)- течение заболевания поддерживается повышенной продукцией кислоты в желудке):

· острый и хронический панкреатит;

· НПВП-гастропатии;

· рефлюкс-гастрит -повреждающим фактором являются желчные кислоты.

III. Симптоматические расстройства желудочно-кишечного тракта:

• кишечные расстройства у больных с гиперпродукцией соляной кислоты-(синдром Золлингера–Эллисона-),
• билиарная дисфункция: формируется при попадании кислого содержимого в луковицу двенадцатиперстной кишки) и др.

Представление о кислотозависимых заболеваниях начало формироваться более 100 лет назад, тогда же были открыты и основные стимуляторы желудочной секреции, состав желудочного сока.

Физиология секреции желудочного сока

Слизистая оболочка желудка уникальна: ее железы вырабатывают 2–3 л желудочного сока в сутки. Важнейшими его компонентами являются пепсиноген, вырабатываемый главными клетками, и соляная кислота (НСl), секретируемая обкладочными (париетальными) клетками тела и дна желудка. Экзокринным секретом кардиального и пилорического отделов является слизь (муцин).

Желудочный сок, выделение которого стимулировано пищей, изотоничен крови, обладает сильнокислой реакцией (рН 0,8–1,5), содержит, внутренний фактор, гастрин, ацетилхолин, гистамин, простагландины, липазу, катионы натрия, калия, магния и анионы — HPO₄^2- и SO₄^2-. Из неактивного предшественника пепсиногена НСl «запускает» образование пепсина, обладающего высокой пищеварительной активностью. Основные компоненты желудочного сока и его функции представлены в таблице 1.

Таблица 1

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАЦИДНЫХ СРЕДСТВ

Антациды (антацидные лекарственные препараты) – это лекарственные средства, которые в результате химических реакций нейтрализуют или оказывают буферное действие на имеющуюся соляную кислоту:

• в полости желудка кислоту, не влияя при этом на ее продукцию
• в пищеводе, приводя к повышению рН, снижая (нейтрализуя) активность пепсина.

Эта часть определения носит скорее исторический характер, так как современные антациды обладают другими дополнительными свойствами.

· цитопротективным действием

· обволакивающее и адсорбирующее действие.

В основу классификации антацидов положена их способность к всасыванию, химические компоненты и состав препарата: монокомпонентые, комбинированные, смешанные.

Классификация антацидов

1. Всасывающиеся антациды (резорбирующиеся, всасывающиеся, системные):

· натрия гидрокарбонат (сода NaHCO₃);

· магния окись (жженая магнезия);

· магния карбонат основной [смесь Mg(OH)₂, 4MgCO₃, H₂O];

· смесь Бурже (сернокислый Na, фосфорнокислый Na,бикарбонат Na);

· смесь Ренни (кальция карбонат+магния карбонат);

· смесь Тамс (кальция карбонат+магния карбонат).

2. Невсасывающиеся антациды (несистемные, нерастворимые):

2.1. Монокомпонентные:

Алюминия гидроокись (Альгельдрат) (Al(OH)3)	Карбальдрат (Алюгастрин) (натриевая соль карбоната дигидроксиалюминия)
Магния окись (MgO)	Магния карбонат основной (Mg(OH)2*4MgCO3*H2O)
Магния гидроокись (Mg(OH)2)	Алмазилат (Мегалак алмасилат) (алюминия силикат гидратированный)

2.1. Комбинированные:

Маалокс (алюминия гидроокись, магния гидроокись)	Гастал (алюминия гидроокись, магния карбонат, магния гидроокись)
Алмагель (алюминия гидроокись, магния гидроокись, D-сорбитол)	Симальдрат (Гелюсил) (алюминий-магний трисмета-силикат (в форме гидрата)
Алмагель-А (алюминия гидроокись, магния гидроокись, D-сорбитол, анестезин)	Алюмаг (алюминия гидроокись, магния гидрохлорид)
Алмагель-Нео (Алгедрат, магния гидроксид, симетикон)	Альмагель Т ( альгельдрат (алюминия гидроокиси), магния гидроокись, анестезин, сорбитола)
Кальмагин (магния карбонат основной, кальция карбонат осажденный, натрия гидрокарбонат)	Фосфалюгель (альфогель) (алюминия фосфат, гель пектина и агар-агара)
Магальдрат (Магалфил) (алюминат гидроокиси магния)	Ди Гель (алюминия гидроокись, магния гидроокись, кальция карбонат)
Гестид (алюминия гидроокись, магния гидроокись, магния трисиликат)	Дайджин (алюминия гидроокись, магния гидроокись, диметикон, натрия карбоксиметилцеллюлоза)
Гидротальцид (алюминия-магния гидроксикарбонат)	Алгедрат (алюминия-магния гидроксид сульфатгидрат)

2.2. Смешанные:

Алцид (висмута субнитрат, натрия карбонат, натрия гидрокарбонат, алюминия гидроокись)	Викалин (висмута нитрат основной, магния карбонат основной, натрия гидрокарбонат, корневище аира, кора крушины, рутин, келлин)
Алцид-Б (висмута нитрат основной, натрия карбонат основной, алюминия гидроокись, экстракты солодки, ромашки, кора крушины, плоды кориандра и фенхеля)	Викаир (Ротер) (висмута нитрат основной, магния карбонат основной, натрия гидрокарбонат, корневище аира, кора крушины)

Уровень адсорбции различных антацидных препаратов и их биодоступность неоднозначны. Некоторые антацидные препараты при определенных изменениях содержимого желудка несколько изменяют свое действие. В частности, некоторые антацидные препараты, которые обычно относят к невсасывающимся антацидным препаратам, могут частично всасываться (фосфалугель, ренни, тамс). Поэтому само по себе разделение антацидных препаратов по тем или иным классификациям достаточно условно.

Интегральные фармакологические свойства невсасывающихся антацидов:

1. Антацидный эффект

• снижение протеолитических свойств желудочного сока,
• уменьшение раздражающего (агрессивного) действия соляной кислоты на слизистую оболочку желудка,
• повышение внутрижелудочного рН до 4,0–5,0, при котором сохраняются бактерицидность желудочного сока и регулирующие влияния на секрецию поджелудочной железы,
• защелачивание желудочного содержимого повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, например, при гастро-эзофагеальном рефлюксе (ГЭР). В результате происходит противодействие образованию рефлюкса содержимого из желудка в пищевод.

1. Предотвращение обратной диффузии ионов водорода
2. Адсорбирующее действие приводит к снижению протеолитической активности желудочного сока и уменьшению повреждающего действия ряда других факторов агрессии на слизистые оболочки желудка и пищевода за счет адсорбции:

• пепсиногена и пепсина,
• желчных кислот, лизолецитина,
• токсинов, бактерий, газов на протяжении всего ЖКТ

Данный эффект важен у больных с:

· резецированным желудком- профилактика ГЭР;

· ГЭРБ,

· пищеводом Барретта

· рефлюкс-гастритом

.4.Снижение внутриполостного давления в желудке и ДПК вызывает:

• спазмолитическое действие;

• противодействие дуодено-гастральному рефлюксу;

• нормализации гастродуоденальной эвакуации

5.Цитопротективный эффект

• стимуляция синтеза простагландинов Е2

• стимуляция синтеза бикарбонатов,

• Al-, Bi- и Mg-содержащие препараты способны повышать образование защитной слизи и фукогликопротеидов, что дополнительно повышает резистентность слизистой желудка к действию факторов агрессии.

• связывание эпителиального фактора роста и фиксирование его в области язвенного дефекта

• Защита эндотелия капилляров от ульцерогенных агентов,

• стимуляция локальных репаративно-регенераторных процессов, клеточной пролиферации эпителиоцитов и развитие сосудистых коллатералей за счет улучшения микроциркуляции,

• полноценное восстановление слизистой оболочки в функциональном отношении, что заметно удлиняет период ремиссии.

Данный эффект не зависит от кислотонейтрализующей способности антацидов и наиболее характерно для Bi- и Mg-содержащих препаратов.

Фармакодинамика антацидов

Антацидный эффект является основным для препаратов данной группы. Под ним понимают два механизма действия:

· кислотонейтрализующий -если 1 молекула антацида нейтрализует 1 молекулу HCl,

· кислотопоглощающий -если 1 молекула антацида нейтрализует более 1 молекулы HCl).

Важно помнить, что все препараты данной группы нейтрализуют только уже выделенную HCl, не влияя на ее секрецию.

Химические реакции нейтрализующего действия антацидов представлен в таблице 2.

Таблица 2

Химизм нейтрализующего действия антацидов

Действующее вещество	Реакция в желудке	Реакция в кишечнике
Натрия гидрокарбонат	NaHCO3 + HCl NaCl + H2O + CO2	NaCl + NaHCO3 нет реакции
Кальция карбонат	СаСO3 + 2HCl CaCl2 + H2O + CO2	CaCl2 + NaHCO3 &&rarr CaCO3 + NaCl + HCl
Магния окись	MgO + 2HCl MgCl2 + H2O	MgCl2 + NaHCO3 MgCO3 + NaCl + HCl
Магния гидроокись	Mg(OH)2 + 2HCl MgCl2 + H2O	MgCl2 + NaHCO3 MgCO3 + NaCl + HCl
Магния трисиликат	2MgO*3SiO*(H2O)n + 4HCl 2MgCl2 + 3SiO2 + (H2O)n+2	MgCl2 + NaHCO3 MgCO3 + NaCl + HCl
Алюминия гидроокись	Al(OH)3 + 3HCl AlCl3 + 3H2O	2AlCl3 + 3NaHCO3 Al2(CO3)3 + 3NaCl + 3HCl

Сила действия антацидных препаратов определяется их кислотонейтрализующей активностью (КНА), которая выражается в миллиэквивалентах (мэкв), что эквиваленьно количеству 1N cоляной кислоты, которое титруется до рН 3,5 определенной дозой препарата за установленное время (обычно 15`).)

Деление антацидов по силе действия кислотонейтрализующей активности (КНА):

• низкая- менее 200 мэкв/сут;
• средняя- в диапазоне 200-400 мэкв/сут
• высокая- более 400 мэкв/сут.

Прирост кислотонейтрализующего действия свыше 600 мэкв/сут не дает увеличения антацидного эффекта.

Например, у больных язвенной болезнью оптимальной для антацидов является КНА ~ 200 мэкв/сут, позволяющая добиться рубцевания до 75% язв через 4 недели применения препарата. При увеличении КНА в диапазоне 200-600 мэкв/сут происходит прирост заживления лишь на 10%, а последующее повышение КНА даже сопровождается снижением частоты рубцевания.

В таблицах 3 и 4 представлена сравнительная характеристика КНА некоторых действующих веществ, входящих в состав антацидов и различных коммерческих препаратов на их основе.

Таблица 3

Рутацид (гидротальцит)

Тальцид является антацидом, активным веществом которого служит гидротальцид (Mg6Al2(OH)16CO3  4H2O) с низким содержанием алюминия и магния. Гидротальцид имеет сетчатую структуру, состоящую из слоев ионов гидроксида алюминия и гидроксида магния в соотношении 1Al(OH)3- к 3Mg(OH)2.

Рис.1. Химическое строение препарата Рутацид (гидротальцид)

Фармакокинетика

Одна из особенностей механизма действия этого препарата – постепенное высвобождение ионов алюминия и магния в зависимости от состояния рН желудочного содержимого. Другие достоинства – быстрая и продолжительная нейтрализация соляной кислоты с поддержанием рН, близким к нормальному уровню, защитное действие на слизистую оболочку желудка с уменьшением протеолитической активности пепсина, а также связывание желчных кислот

Рис.2. Механизм антацидного эффекта Рутацида: быстрота и длительность кислотонейтрализующей способности.

Всасывание препарата происходит в тонкой кишке. После приема внутрь содержание ионов магния и алюминия в плазме крови временно повышается, но проникновения в нервную и костную ткани не происходит (при нормальной функции почек). Абсорбированная часть выводится почками.

Препараты, содержащие фосфат алюминия благодаря их абсорбции на слизистой оболочке желудка, способствующей удлинению продолжительности действия их буферной способности при значении рН 2,4 до 120 мин.

Препараты этой группы обладают выраженным адсорбирующим эффектом- алюминия фосфат в виде гидрофильных коллоидных мицелл оседает на слизистой желудка, кишечника.

Фосфолюгель имеет очень высокую сорбционную ёмкость по сравнению с традиционными сорбентами, , что связано с наличием в его составе агар-агара, пектина и (таблица 7). Этим обеспечивается максимальная длительность и антацидного действия.

Таблица 7

Сравнительная характеристика фосфолюгеля с другими адсорбентами

Вещество	Сорбционная ёмкость1,2
Фосфалюгель*	1000 м2/г
Полисорб	300 м2/г
Смектит	100 м2/г
Целлосорб	~ 4 м2/г
Активированный уголь	~ 2 м2/г

Препараты кальция карбонатавсасываются в тонком кишечнике на 1/5-1/3 часть, т.к. их абсорбция зависит от рН, наличия витамина Д, особенностей диеты, содержащей сниженное содержание катионов кальция. В плазме находится в 45% в связанном комплексе с белками. 20% препарата выводится почками, 80%- через кишечник.

Натрия гидрокарбонат

· в течение 15–20 минут он приводит к увеличению внутрижелудочного рН до 7 и выше, что вызывает развитие синдрома «рикошета» с вторичным повышением секреции соляной кислоты.

· усилению секреции кислоты способствует и выделение в процессе реакции нейтрализации углекислого газа, растягивающего стенки желудка и вызывающего болевой синдром. У больных с глубоким язвенным дефектом растяжение стенок желудка чревато перфорацией.

· Углекислый газ вызывает также отрыжку и метеоризм – побочные эффекты, особенно нежелательные для больных ГЭРБ.

· Алкалоз

· на фоне алкалоза может развиваться гипокалиемия.

· ощелачивает мочу

· способствует образованию фосфатных камней.

· отрицательно влияет на водно-электролитный обмен: 2 г гидрокарбоната задерживают в организме столько же жидкости, сколько и 1,5 г хлорида натрия, в связи с чем, у пациентов пожилого возраста с сердечно-сосудистой патологией при его применении возможно повышение артериального давления, усиление отеков и нарастание признаков сердечной недостаточности.

Системное действие натрия гидрокарбоната приводит к развитию алкалоза, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Клинические признаки алкалоза:

· слабость,

· головная боль,

· ухудшение аппетита,

· тошнота, рвота,

· боли в животе,

· спазмы мышц и судороги.

Кальция гидрокарбонат имеет некоторые отличия от гидрокарбоната натрия:

· взаимодействует с соляной кислотой медленнее

· ионы кальция оказывают прямое стимулирующее действие на секрецию гастрина клетками слизистой оболочки желудка и в результате стимулируют вторичную секрецию соляной кислоты еще в большей степени, чем натрия гидрокарбонат.

· При длительном приеме всасыванию подвергается примерно 10 % принятого кальция гидрокарбоната, что может привести к развитию гиперкальциемии, особенно у больных с нарушенной функцией почек.

· алкалоз.

· Сочетанный прием кальцийсодержащих антацидов с молоком способствует развитию “молочно-щелочного” синдрома, признаками которого являются гиперкальциемия, транзиторная азотемия, тошнота, рвота, полиурия и психические нарушения

· Гиперкальциемия:

· Вызывает развитие запоров

· угнетает продукцию паратгормона,

· вызывает задержку выведения фосфора и накопление фосфата кальция,

· Это ведет в свою очередь к кальцификации тканей и развитию нефрокальциноза.

Показания к применению

• разовые приемы препаратов с целью купирования эпизодически возникающей изжоги, вызванной погрешностями в питании, злоупотреблении алкоголем

Дозы натрия гидрокарбоната и кальция карбоната составляют 0,25-1,0 г.

Показания к применению

1. .Функциональная (неязвенная) диспепсия:
2. .Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, НР-ассоциированная:
3. .Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, не НР-ассоциированная:
4. Острый гастрит, хронический гастрит с повышенной и нормальной секреторной функцией в фазе обострения, дуоденит, энтерит;
5. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы,
6. ГЭРБ, рефлюкс-эзофагит;
7. Эрозивно-язвенные поражения при:

• приеме глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов;
• при декомпенсированном циррозе печени

1. .Синдром Золлингера-Эллисона,
2. .Хронический панкреатит
3. .Пептическая язва анастомоза
4. .Дискомфорт и боли в эпигастрии при погрешности в диете, после употребления кофе, никотина, алкоголя;

Противопоказания

· повышенная чувствительность к компонентам препарата,

· гипофосфатемия,

· выраженное нарушение функции почек

· болезнь Альцгеймера,

· детский возраст до 10 лет.

· беременность- для алюминия фосфата

При применении антацидов следует учитывать, что:

• прием препаратов должен производиться в период прекращения буферного действия пищи на высоте максимальной желудочной секреции (примерно через 1 час после еды);

• восполнение антацидного эквивалента после эвакуации желудочного содержимого (через 3 часа после еды). При этом следует учитывать, что нейтрализующее действие антацидов, принятых после еды, более продолжительное, чем при их приеме до еды;

• обязательный прием препарата перед сном для подавления ночной секреции;

• в период обострения ЯБ необходимо принимать антацид каждые один-два часа (от 2 до 4 недель) с последующим приемом в межпищеварительный период;

• необходимо дополнительно учитывать индивидуальный "профиль" болей, приурочивая прием препаратов к моменту их возникновения;

• частота приема препарата имеет более важное значение, чем доза;

• целесообразно назначать их через 1–2 ч после приема других лекарственных средств.

• Не рекомендуется использовать более одного вида препарата,

• Продолжительность терапии не должна превышать 4 недели, а для алюминия-фосфата- не более 2 нед.,

• С осторожностью применять в период лактации и детям до 12 лет из-за риска влияния на костную ткань

• При назначении алюминия фосфата лицам пожилого возраста из0за риска кумуляции алюминия

Побочные эффекты антацидов

При предполагаемом, особенно продолжительном (в высоких дозировках), применении антацидных препаратов необходимо учитывать возможность появления побочных эффектов.

Возникновение побочных эффектов, которые возможны у некоторых больных на фоне приема антацидных препаратов, в значительной степени зависит от индивидуальных особенностей больных, дозировок антацидных препаратов и длительности их применения.

Содержащие магний антацидные препараты

• Обладают выраженными антацидными свойствами- наиболее высокая КНА характерна для магния оксида и магния гидроксида.
• Ионы магния усиливают секрецию холецистокинина, стимулирующего перистальтику кишечника, и повышают осмотическое давление в его просвете, поэтому все магнийсодержащие антациды оказывают послабляющее действие.
• У больных с почечной недостаточностью при их применении возможно развитие гипермагниемии, что может вызывать брадикардию и/или недостаточность функции почек.

Антацидные препараты, содержащие кальций, при передозировке вызывают возникновение гиперкальциемии, что может привести к возникновению так называемого щелочного синдрома у больных, страдающих мочекаменной болезнью, что в свою очередь способствует усилению образования конкрементов.

Снижение продукции паратгормона может привести к задержке экскреции фосфора, увеличению нерастворимого фосфата кальция и, следовательно, к кальцификации тканей организма больных и возникновению нефрокальциноза.

Побочные эффекты антацидов

Группа антацидов	Побочные эффекты
Резорбирующиеся	Натрия гидрокарбонат	-Гипернатриемия; -отеки; -нарушение КЩР (алкалоз); -гипокалиемия (вследствие алкалоза); -нарушения ритма; - вторичная гиперсекреция (вследствие гипергастринемии); - отрыжка, метеоризм, боль (вследствие образования СО2); - мышечная слабость.
Кальция карбонат	-Гиперкальциемия; - вторичная гиперсекреция (вследствие очень выраженной гипергастринемии и стимуляции секреции ионами Са2+); - отрыжка, метеоризм, боль (вследствие образования СО2); -запоры; - нарушение КЩР (алкалоз, "молочно-щелочной синдром").
Нерезорбирующиеся	Магнийсодержащие	-Мышечная слабость; -седативное действие; - дефицит фосфатов (вследствие нарушения всасывания); -риск нефролитиаза; - поносы.
Алюминийсодержащие	-Запоры; - дефицит фосфатов (вследствие нарушения всасывания); - гиперкальциемия, повышение экскреции Са2+ с мочой; -резорбция костной ткани; -риск нефролитиаза; -анорексия, - слабость, парестезии; - энцефалопатии.
Висмутсодержащие	-Депонирование в костях; - парестезии, нарушение памяти, деменция

Терапия язвенной болезни

А) При язвенной болезни, ассоциированной с Нelicobacter pylori, антацидные препараты можно применять после проведения эрадикационной терапии при сохранившихся (или при появившихся) у больных болей и/или диспепсических расстройств, особенно изжоги.

Из-за адсорбирующей способности антацидных препаратов не оправдано их применение непосредственно во время проведения эрадикационной терапии HP-инфекции, так как в случае дополнительного назначения антацидных препаратов возрастает вероятность снижения эффективности действия как антибиотиков, так и базисного(ных) препарата(ов).

В этой ситуации антацидные препараты могут быть использованы в следующих случаях:

• при отмене Н2-гистаминовых блокаторов секреции с целью предотвращения феномена “рикошета”;

• во второй и третьей стадии язвы при недостаточной интенсивности рубцевания (как средство, стимулирующее процессы регенерации в связи с фиксацией фактора роста);

• в четвертой стадии для созревания слизистой оболочки с целью увеличения продолжительности ремиссии.

• при резистентных язвах- антациды могут быть добавлены, исходя из их протективного эффекта и эффекта фиксации факторов роста с целью стимуляции клеточной регенерации и ангиогенеза.

• в качестве противорецидивной терапии в дозе 45–60 мл/сут суспензии или 4–6 табл/сут (обычно после завтрака и на ночь).

Б) При неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, впервые выявленной, не ассоциированной с НР, антацидные препараты могут быть использованы в виде:

• монотерапии при небольших по размерам язвах,

• Комбинированной терапии при длительно незаживающих язвах для усиления цитопротективного эффекта (феномен фиксации факторов роста);

• в случае применения блокаторов H2-рецепторов гистамина и их отмены, для купирования явления “рикошета”;

• в терапии по требованию

Современная тактика применения препаратов данной группы отдает безусловное предпочтение комбинированным антацидам, особенно препаратам с высокой КНА и достаточной длительностью действия.

При лечении ЯБ антациды хорошо сочетаются с другими антисекреторными препаратами, что позволяет значительно ускорить купирование боли и диспепсических расстройств. При рациональной терапии препаратами этой группы уже через 2-3 дня отмечается существенное уменьшение болевого синдрома, изжоги, нормализуется моторика ЖКТ.

В зависимости от локализации язвы стандартные схемы лечения могут претерпевать некоторые изменения (табл. 9,10)

Таблица 9

Терапия ГЭРБ

Эффективность антацидов как монотерапии подтверждена в лечении ранних стадий ГЭРБ, особенно у пожилых больных и детей, где антацидам следует отдать предпочтение. В ряде работ эффективность антацидов сравнивалась с действием блокаторов секреции Н₂-рецепторов гистамина.

В последнее время появились данные, свидетельствующие об участии желчных кислот в формировании пищевода Баррета, следовательно, антациды, связывающие желчные кислоты, в этой ситуации могут оказаться препаратами выбора.

4 .Антацидные препараты в терапии хронического дуоденита:

• для лечения острого гастродуоденита в качестве дополнительного адсорбирующего средства при различных вариантах острого гастродуоденита, острого дуоденита; в качестве дополнительного антисекреторного средства к терапии блокаторами Н2-рецепторов гистамина или ингибиторами протонной помпы;

• в качестве дополнительного антисекреторного средства к терапии блокаторами Н2-рецепторов гистамина или ингибиторами протонной помпы у больных с обострением хронического гастродуоденита, хронического дуоденита любой этиологии, в том числе на фоне целиакии, язвенной болезни ДПК и желудка, поражений печени, поджелудочной железы;

• после окончания эрадикационной терапии язвенной болезни с явлениями вторичного дуоденита, для коррекции болевого и диспепсического синдрома на срок до окончательного рубцевания язвенного дефекта и стихания явлений вторичного воспаления (курсовой прием или прием “по требованию”);

• для профилактики рецидивов хронического дуоденита любой этиологии (в том числе режим – “по требованию”);

• • для профилактики возникновения гастро- и дуоденопатий на фоне приема НПВП как самостоятельно, так и совместно с антисекреторными средствами

• для предупреждения синдрома “рикошета” после отмены блокаторов Н2-рецепторов гистамина

5. Лечение КЗЗ, протекающих с гипермоторикой кишечника и нарушением стула, то показаны невсасывающиеся антациды:

• При диарее- с преобладанием алюминия,

• при запорах – с преобладанием магния.

6. В лечении панкреатитов и НПВП-гастропатий антациды имеют вспомогательное значение, так как при этой патологии блокада секреции должна быть максимальной на протяжении всех суток, что очень трудно обеспечить антацидами без серьезных побочных эффектов.

Механизм действия

I. Противоязвенная активность обусловлена

• «распознают» и блокируют Н ₂ -гистаминовые рецепторы париетальных клеток слизистой оболочки желудка
• подавлением базальной и стимулированной пищей, гистамином, пентагастрином и кофеином секреции соляной кислоты. Секреция, стимулированная ацетилхолином (карбохолином), снижается под их влиянием в меньшей степени, а циметидин практически не изменяет ее, т.к. не обладает холинолитическим действием.
• подавляют ночную секрецию,
• уменьшают объем и кислотность желудочного сока,
• повышают рН в желудке уменьшают выделение пепсина.
• в целом уменьшается значение пептического фактора в образовании язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, способствуя их заживлению.

II. Цитопротективное свойство- частично повышают синтез простагландинов в слизистой желудка, что, в свою очередь, может приводить к:

• активизации кровотока в слизистой желудка;
• повышению синтеза бикарбонатов, нейтрализующих соляную кислоту желудочного сока;
• восстановлению (регенерации) клеток поврежденного эпителия в зоне эрозии или язвенного дефекта;
• стимулируют продукцию слизи и повышают тонус нижнего сфинктера пищевода (в частности, ранитидин), что особенно важно для устранения изжоги

Фармакокинетика

Фармакокинетически Н2-блокаторы различаются по биодоступности, периоду полувыведения и длительности действия, степени печеночного метаболизма.

Общие свойства:

· при приеме внутрь- высокая биодоступность (наиболее выражена у низатидина и роксатидина),

· прием пищи не влияет на степень абсорбции

· максимальная концентрация достигается через 1–3 ч после приема,

· Смешанный почечно-печеночный клиренс: частичная биотрансформация в печени при взаимодействии с микросомальным ферментом - цитохромом Р-450, изменяя скорость печеночного метаболизма ксенобиотиков, и выведение почками

· При ХПН почечный клиренс снижается

· Проходят через гематоэнцефалический и плацентарный барьер

· Продолжительность антисекреторно эффекта составляет4- 8-12 ч.

Различия Н2-блокаторов заключаются в следующих параметрах:

1. Селективность действия, т.е. способности взаимодействовать с гистаминовыми рецепторами только 2-го типа и не влиять на рецепторы 1-го типа

• Ранитидин и фамотидин обладают большей селективностью, чем циметидин
• При использовании в высоких дозах циметидин может оказывать влияние на Н-1 –рецепторы

2. Сила связывания с рецепторами и длительность действия- препарат, сильно связывающийся с рецептором, медленно диссоциирует, что и обуславливает продолжительный эффект. Снижение базальной секреции поддерживается после приема:

• циметидина в течение 2-5 часов,
• ранитидина - 7-8 часов,
• фамотидина - 10 - 12 часов.

3.Активность, т.е. по степени ингибирования кислотной продукции

• Фамотидин в 40 раз мощнее циметидина и в 8 раз - ранитидина.

4.Липофильности, т.е. способности растворяться в жирах и проникать через клеточные мембраны в ткани. Это в свою очередь определяет системность действия и влияние препаратов на другие органы.

• Циметидин умеренно липофильный, что влияет на частоту побочных эффектов
• Ранитидин и фамотидин высокогидрофильны, плохо проникают в ткани, оказывают преимущественное действие на Н-2 -рецепторы париетальных клеток

5.Переносимость и частота побочных эффектов;

• Циметидин вызывает максимальное количество побочных эффектов,
• ранитидин и дают меньше побочных эффектов

6.Взаимодействие с системой цитохрома Р-450, от чего зависит скорость метаболизма других лекарственных препаратов в печени;

• Циметидин содержит имидазольную группу и вступает во взаимодействие с микросомальным ферментом - цитохромом Р-450, изменяя скорость печеночного метаболизма ксенобиотиков. Он - универсальный ингибитор печеночного метаболизма многих лекарственных препаратов, в силу чего он может вступать в фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарствами, обычно приводя к их кумуляции и усилению риска развития побочных эффектов.

• Благодаря содержанию измененной химической группы: ранитидин - фурановой, фамотидин, низатидин - тиазольной, роксатидин - пиперединовой группу, не воздействуют на активность печеночных метаболизирующих ферментов.

6.По наличию синдрома отмены

Фармакодинамические параметры известных Н2-блокаторов гистамина представлены в таблице 10.

Таблица 10

Показания к применению:

• язвенные поражения слизистой пищевода;
• желудочно-пищеводный рефлюкс с эзофагитом и без него;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• симптоматические и лекарственные, острые и хронические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;
• хроническая диспепсия с эпигастральными и загрудинными болями;
• синдром Золлингера-Эллисона;
• системный мастоцитоз;
• синдром Мендельсона;
• профилактика стрессовых язв;
• профилактика аспирационных пневмоний;
• кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта;
• панкреатиты.

Режим дозирования

Однократный прием суточной дозы на ночь также эффективен, как и двухкратный прием половинных доз (утром и вечером).

Препараты также могут применяться за 4 часа до начала операции перед общим обезболиванием.

При различных нозологических формах рекомендуется свой режим дозирования (таблица 11).

Таблица 11

Меры предосторожности

С осторожностью применяют у больных с нарушением функции почек.

Применение препаратов может маскировать симптомы рака желудка (необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами и больными с непостоянной симптоматикой).

Быстрорастворимые таблетки содержат натрий, что необходимо учитывать при необходимости ограничения его приема, и аспартам, прием которого нежелателен для больных фенилкетонурией.

Побочные эффекты

Разные препараты этой группы вызывают побочные эффекты с разной частотой. При применении циметидина она составляет 3,2%, ранитидина - 2,7%, фамотидина - 1,3%. К их числу относятся:

1.Со стороны ЦНС:

• Головная боль
• Головокружение
• Чувство усталости
• тревога, возбуждение, депрессия, галлюцинации,
• спутанность сознания,
• непроизвольные движения

Нарушения сознания и психики - результат проникновения Н-2 -блокаторов через гематоэнцефалический барьер. Степень проникновения в центральную нервную систему равна для:

· циметидина - 0,24,

· ранитидина - 0,17,

· фамотидина - 0,12% от содержания препарата в крови.

Нейротропные неблагоприятные реакции более часто возникают у пожилых людей и при нарушениях функции печени и почек, а так же при нарушении целостности гематоэнцефалического барьера.

Частота их составляет 0,05-0,1%.

2.Со стороны ЖКТ:

Диарея - результат антисекреторного действия.<