Средства, действующие в области дистальных извитых канальцев

(тиазиды и тиазидоподобные диуретики)

Гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide, Dichlothiazide) МД: В дистальном канальце нефрона происходит абсорбция преимущественно солей, всасывание воды – ограничено. Основной механизм реабсорбции – работа Na⁺/Cl^--котранспортера, который переносит ионы Na⁺ и Cl^- в клетки канальца. Затем три иона Na⁺ выводятся в кровь в обмена на два иона К⁺ при помощи Na⁺/K⁺-АТФазы. В отличие от петли Генле дистальные канальцы лишены на своей апикальной (т.е. обращенной в сторону мочи) поверхности калиевых кааналов и поэтому здесь не происходит секреция ионов К⁺ в мочу и не возникает электрохимический градиент для абсорбции ионов Ca²⁺ и Mg²⁺.

Схема 4. Перенос ионов в дистальном канальце нефрона.Пояснения в тексте.

Однако, дистальные канальцы имеют рецепторы к паратиреоидному гормону. Под влиянием гормона в клетках канальца увеличивается синтез белков Ca²⁺-каналов (которые обеспечивают перенос ионов кальция из мочи внутрь клетки) и белка кальбидина – 2Na⁺/Ca²⁺-антипортера (который выводит ионы кальция в кровь в обмен на два иона натрия).

При введении в организм тиазидные диуретики выделяются в мочу клетками проксимального извитого канальца путем секреции (система секреции органических кислот). Далее с током мочи они поступают к месту своего действия в дистальный каналец и блокируют Na⁺/Cl^--котранспортер. Это приводит к тому, что абсорбция ионов Na⁺ и Cl^- прекращается. Поскольку абсорбция ионов натрия прекращается его концентрация внутри клеток канальца снижается, это компенсаторно увеличивает синтез кальбидина и стимулирует работу 2Na⁺/Ca²⁺-антипортера в результате чего ионы кальция активно реабсорбируются в кровь.

ФК: Гидрохлоротиазид хорошо всасывается из кишечника, биодоступность его составляет 65-75%. Прием пищи снижает абсорбцию лекарства, поэтому рекомендуют принимать гидрохлоротиазид натощак. По своим фармакокинетикческим параметрам он весьма близок к каптоприлу и эналаприлу, поэтому достаточно часто выпускается в виде комбинированных лекарственных препаратов с этими веществами.

ФЭ:

1. Диуретический эффект. Тиазидные диуретики увеличивают выведение ионов натрия (до 5-10% от профильтровавшегося количества), хлоридов и уменьшают выделение ионов кальция из организма. Поскольку концентрация ионов натрия в моче увеличивается часть из них в собирательных трубочках обменивается на ионы калия и протоны водорода, поэтому их секреция также возрастает. Гидрохлоротиазид имеет свободную сульфаниламидную группу, поэтому он блокирует активность карбоангидразы и увеличивает экскрецию НСО₃^-.

По силе диуретического эффекта тиазиды значительно уступают петлевым диуретикам. Это связано с тем, что реабсорбция натрия в дистальных канальцах значительно меньше, чем реабсорбция ионов натрия в области петли Генле. Однако, преимуществом тиазидов является значительно более продолжительное действие. Эффект гидрохлоротиазида после однократного применения сохраняется в течение 10-12 часов и возникает уже через 1-2 часа после приема.

В отличие от петлевых диуретиков мочегонный эффект тиазидов практически не возрастает с увеличением дозы и проявляется по типу «альтернативного» эффекта – если доза тиазидов превышает пороговую диуретический эффект возникает в максимальном проявлении. В связи с такой особенностью развития эффекта тиазиды называют диуретиками «низкого потолка действия» (в отличие от петлевых диуретиков, которые имеют «высокий потолок» и величина диуреза при их приеме пропорциональна дозе).

Диуретический эффект тиазидов в отличие от петлевых диуретиков проявляется только при нормальной функции почек. Если она нарушена более чем на ⅔ (клубочковая фильтрация менее 30 мл/мин) – диуретический эффект не развивается вообще. Кроме того, тиазиды ухудшают почечный кровоток и это также способствует ограничению их мочегонного эффекта.

2. Гипотензивный эффект. Гидрохлоротиазид и другие тиазидные диуретики эффективно снижают АД. Особенно сильно гипотензивное действие тиазидов проявляется у пожилых людей и лиц негроидной расы. Лечебный эффект наступает через 2-4 недели регулярного приема. Механизм гипотензивного эффекта до конца не ясен. Прямым сосудорасширяющим действием тиазиды не обладают. Установлено, что изначально падение АД может быть связано с уменьшением ОЦК и содержания ионов натрия в организме. Однако, уже через 4-6 недель, несмотря на продолжающийся прием тиазидов, ОЦК и содержание ионов натрия возвращается к первоначальным показателям, тогда как антигипертензивный эффект сохраняется на прежнем уровне. В связи с этим, полагают, что гипотензивный эффект тиазидов может быть связан с тем, что они нарушают поступление ионов натрия, хлоридов и воды в клетки эндотелия и гладких мышц сосудов, уменьшая тем самым плотность и чувствительность циторецепторов, реагирующих на вазоконстрикторные вещества.

3. Поскольку тиазидные диуретики стимулируют синтез кальбидина и абсорбцию Са²⁺ из мочи в кровь, возникает умеренная гиперкальциемия, которая тормозит синтез и секрецию паратиреоидного гормона. При недостаточном количестве паратиреоидного гормона реабсорбция ионов магния нарушается. Поэтому при приеме тиазидных диуретиков снижается выведения кальция и несколько увеличивается выделение ионов магния с мочой.

Показания для применения и режимы дозирования:

1. Лечение хронической застойной сердечной недостаточности (ХЗСН). Гидрохлоротиазид уменьшает объем циркулирующей крови, способствует расширению сосудов, это приводит к уменьшению пред- и постнагрузки на миокард, облегчает работу сердца.

Однако, несмотря на достижение разгрузки миокарда, использование диуретиков при ХЗСН нельзя считать патогенетически обоснованным, т.к. они вызывают электролитные нарушения, активируют ренин-ангиотензиновую систему, которая способствует прогрессированию заболевания. Поэтому, в настоящее время сложился ряд рекомендаций в отношении применения диуретиков у данной группы пациентов:

[ Диуретики показаны только тем пациентам с ХЗСН у которых имеются клинически выраженные отеки и задержка жидкости;

[ Прием гидрохлоротиазида (и других диуретиков) следует проводить в минимально эффективной дозе (до 25 мг/сут), в исключительных случаях допускается прием в дозе 50-75 мг/сут. Эффективной считается доза которая обеспечивает положительный диурез (т.е. диурез при котором пациент выделяет жидкости больше чем потребляет) в +800-1000 мл/сут во время начальной фазы лечения и +200 мл/сут во время поддерживающей терапии.

[ Прием диуретиков следует сочетать с назначением солей калия или ингибиторов АПФ (которые обладают калий-сберегающим действием).

2. Лечение артериальной гипертензии. Ранее к применению гидрохлоротиазида относились весьма сдержано, т.к. было показано, что его прием, вследствие снижения ОЦК активирует ренин-ангиотензиновую систему и повышает уровень ангиотензина II и альдостерона в организме. Полагали, что высокие уровни этих гормонов не позволяют защитить органы-мишени пациента (главным образом миокард и сосуды) от гипертрофии. Однако, как было показано в исследовании VACS, 1993-1997 гг, он не только уменьшал гипертрофию миокарда, но и превосходил по этой способности каптоприл (!). При лечении артериальной гипертензии прием гидрохлоротиазида начинают с минимальной дозы 12,5 мг/сут, при отсутствии эффекта она может быть постепенно увеличена до 25-50 мг/сут.

Гипотензивный эффект тиазидов усиливается при ограничении потребления соли, поэтому при их использовании рекомендуют соблюдать гипосолевую диету. Чрезмерное потребление соли может полностью нивелировать гипотензивный эффект тиазидов.

3. Лечение несахарного диабета (недостаточной секреции АДГ). У пациентов с данной патологией тиазиды оказывают аномальное антидиуретическое действие (понижают диурез). Полагают, что это связано с повышением чувствительности V₂-вазопрессиновых рецепторов нефрона к действию антидиуретического гормона.

4. Лечение нефролитиаза (мочекаменной болезни). При наличии оксалатных или фосфатных кальциевых камней (⅓ всех случаев мочекаменной болезни) назначение тиазидов приводит к снижению экскреции ионов кальция с мочой и замедляет скорость формирования мочевых конкрементов.

НЭ: Встречаются у 30-50% пациентов, которые принимают тиазидные диуретики, серъезные нежелательные эффекты, которые требует отмены лекарств наблюдаются лишь у »3% лиц. Для тиазидных диуретиков характерны те же нежелательные эффекты, что и при приеме петлевых диуретиков (гипонатриемия, гипомагниемия, гиепрурикемия, артериальная гипотензия, гипохлоремический алкалоз). Кроме того, они вызывают ряд дополнительных эффектов, специфичных только для данной группы лекарственных средств:

· Нарушение толерантности к глюкозе и повышение риска развития сахарного диабета в 2-4 раза. Данное осложнение может развиться только при длительном (не менее 4 недель) применении тиазидов.

· Гиперкальциемия с отложением солей кальция в стенках сосудов и мягких тканях.

· Гиперлипидемия – тиазиды на 5-15% повышают уровень общего холестерина и ЛПНП, снижают уровень холестерина ЛПВП. Эти изменения наиболее выражены при использовании высоких доз тиазидов (более 25 мг/сут гидрохлоротиазида).

· Развитие импотенции у мужчин (возникает у »10% пациентов, которые получают тиазиды в высоких дозах). Предполагают, что в основе этого нежелательного эффекта лежит потеря ионов Zn²⁺ с мочой.

· Толерантность к действию тиазидных диуретиков (вплоть до полной рефрактерности). Как полагают она связана с несколькими процессами – гипонатриемией, гипоальбуминемией. Поэтому ее можно, в определенной мере, предотвратить или уменьшить путем назначения препаратов калия в дозе 1,5-3,0 г/сут по К⁺, внутривенным введением альбумина (200 мл). Назначение глюкокортикоидов в низких дозах (5-10 мг/сут преднизолона) также позволяет восстановить чувствительность к тиазидным диуретикам.

ФВ: таблетки по 25 и 100 мг, комбинированные лекарственные формы с каптоприлом, эналаприлом и др.

Циклопентиазид (Cyclopenthiazide, Cyclomethiazide) Является тиазидным диуретиком. По сравнению с гидрохлоротиазидом приблизительно в 50 раз более активен, но менее эффективен и уступает ему по величине диуретического эффекта на 15-20%. Действие после однократного приема сохраняется в течение 12-18 часов.

Применяют по тем же показаниям, что и гидрохлоротиазид в дозах 0,25-1,0 мг/сут в 1-2 приема.

ФВ: таблетки по 0,5 мг.

Хлорталидон (Chlorthalidone, Oxodoline) Является не тиазидным, а тиазидоподобным диуретиком. Обладает теми же свойствами и эффектами, что и гидрохлоротиазид. Имеет ряд отличительных особенностей:

· Позволяет добиться в 2 раза более мощного диуретического эффекта по сравнению с гидрохлоротиазидом.

· Является достаточно сильным ингибитором карбоангидразы, интенсивно выводит бикарбонат-ионы.

· Диуретик сверхдлительного действия, эффект после однократного применения сохраняется 24-72 часа.

Применяется, главным образом, для лечения артериальной гипертензии в дозе 25-30 мг/сут в 1 прием.

ФВ: таблетки по 25, 50 и 100 мг.

Индапамид (Indapamide, Arifon) Относится к тиазидоподобным диуретикам второго поколения. Обладает рядом уникальных отличительных особенностей.

МД: Диуретическое действие индапамида проявляется только в высоких дозах, которые в клинической практике не используются. Подобно петлевым диуретикам у индапамида мочегонный эффект не зависит от функции почек.

Индапамид обладает уникальным механизмом гипотензивного действия. Показано, что он в отличие от других тиазидов оказывает прямое сосудорасширяющее действие. Полагают, это связано с тем, что высоколипофильные молекулы индапамида избирательно накапливаются в стенке сосудов и вызывают в ней ряд изменений:

· Усиливает синтез в эндотелии PgE₂ и PgI₂, которые обладают выраженными вазодилятирующими свойствами.

· Блокирует Са²⁺-каналы гладких мышц и нарушает поступление в клетку ионов кальция, необходимое для сокращения гладких мышц сосудов.

· Активирует К⁺-каналы клетки и вызывает утечку К⁺ из гладкомышечных клеток сосудов. В итоге, их мембранный потенциал понижается, возникает гиперполяризация, сопровождающаяся падением возбудимости клетки и ее реакции на сосудосуживающие стимулы.

ФЭ: Полагают, что слабое диуретическое действие индапамида связано с особенностями его метаболизма. После абсорбции в кровь он быстро депонируется в стенке сосудов, а не депонированная часть подвергается интенсивному метаболизму и в мочу индапамид выделяется уже в виде малоактивных метаболитов, которые почти не оказывают диуретического эффекта.

Антигипертензивный эффект индапамида развивается постепенно, только через несколько недель лечения и полностью проявляется лишь к 14-16 недели лечения. Особенностью индапамида является равномерность гипотензивного эффекта в течение всего периода действия: отношение остаточного гипотензивного эффекта (ОЭ) в конце действия к наибольшему эффекту (НЭ) во время пика действия составляет для индапамида 60-70% (по данным ВОЗ указанное отношение ОЭ/НЭ для современных гипотензивных средств должно быть не менее 50%).

Было установлено, что индапамид обладает нефропротективным действием. При его применении в течение 2 лет функция почек увеличивалась на 28% (тогда, как на фоне приема гидрохлоротиазида она снижалась на 17%). Индапамид уменьшает выраженность альбуминурии (по эффективности этого действия он сопоставим с каптоприлом).

Показания для применения и режим дозирования. Индапамид применяют для лечения артериальной гипертензии. Начальная доза индапамида составляет 1,25 мг/сут в 1 прием. Через 4 недели при необходимости дозу увеличивают до 2,5 мг/сут в 1 прием. Максимально допустимая доза 5 мг/сут (для таблеток ретард 1,5 мг/сут).

НЭ: В отличие от других тиазидных диуретиков не оказывает негативного влияния на обмен холестерина и углеводов. Нежелательные эффекты возникают только у 10% пациентов и лишь в 1,3% случаев требуют отмены препарата. Гипокалиемия и гиперурикемия возникают только в случае применения индапамида в дозах превышающих 2,5 мг/сут.

ФВ: капсулы и таблетки по 2,5 мг, таблетки ретард по 1,5 мг.

Таблица 2. Сравнительная характеристика тиазидных и тиазидоподобных диуретиков

Диуретик	Относительная Эффективность	Угнетение карбоангидразы	Суточная доза, мг	Длительность действия, часы
Гидрохлоротиазид Циклопентиазид	1,8 1,5	Ê Ê/	25-100 0,5-1,5	8-12
Хлорталидон Индапамид	2,0 1,0	ÊÊÊ	50-100 2,5-5,0	24-36