Блокаторы синтеза адренокортикостероидных гормонов

Аминоглютетимид (Aminoglutethimide, Mamomit, Orimeten). Механизм действия (см. также рис. 1):

· Связывается с активным центром и обратимо блокирует фермент P_450SCC, нарушая превращение холестерина в прегненолон. Т.о. он нарушает первый и самый ранний этап синтеза всех стероидных гормонов: глюкокортикоидов, минералокортикоидов и половых гормонов.

· Блокирует ферменты 11b- и 21b-гидроксилазы, которые принимают участие в синтезе глюко- и минералокортикоидов.

· Нарушает активность ароматазы периферических тканей (жировая ткань, молочная железа), которая необходима для конверсии андрогенов в эстрогены.

ФЭ: Снижает в организме синтез и содержание всех стероидных гормонов – глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, андрогенов и прогестинов. Обладает некоторой противосудорожной активностью.

Показания для применения и режимы дозирования.

1. Рак молочной железы у женщин и рак предстательной железы у мужчин. Это виды рака являются гормональнозависимыми и высокий уровень эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин стимулирует рост опухоли. Введение аминоглютетимида снижает уровни этих гормонов и рост опухоли замедляется. Применяют вначале по 125 мг 2 раза в день, постепенно дозу повышают на 250 мг/нед и доводят до 500 мг/сут при раке молочной железы и 750 мг/сут при раке предстательной железы. Поскольку аминоглютетимид нарушает продукцию всех стероидных гормонов, в том числе минерало- и глюкокортикоидов, в данном случае пациенту необходимо дополнительно назначить небольшие дозы этих гормонов. Однако, следует помнить, что аминоглютетимид усиливает метаболизм дексаметазона, поэтому в качестве заместительной глюкокортикоидной терапии следует использовать любое средство, за исключением дексаметазона (эффект которого просто не будет развиваться).

2. Синдром Иценко-Кушинга (опухоль надпочечников, которая продуцирует глюкокортикостероиды). Прием начинают с 250 мг/сут и постепенно увеличивая дозу на 250 мг/нед доводят до 1500-2000 мг/сут в 4-6 приемов.

НЭ: 1) тотальная недостаточность надпочечников; 2) сонливость (вплоть до летаргии), депрессия; 3) тошнота, запор или диарея, анорексия; 4) панцитопения (нарушение всех видов кроветворения); 5) гипогликемия, гипотензия (вплоть до коллапса), гипотиреоз; 6) маскулинизация у женщин и преждевременное половое созревание у мужчин.

ФВ: таблетки по 250 мг.

Метирапон (Metyrapone, Metopirone). Механизм действия. Конкурентно и обратимо блокирует 11b-гидроксилазу – фермент, которые принимает участие в синтезе как глюко-, так и минералокортикостероидов (см. рис. 1). В итоге, метирапон нарушает синтез этих стероидов, практически не влияя на синтез половых гормонов.

ФЭ: На фоне приема метирапона понижается концентрация глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Однако, минералокортикостероидная функция нарушается в меньшей степени. Это связано с тем, что при блокаде 11b-гидроксилазы глюкокортикоидного пути не происходит синтез кортизола из предшественника – 11-дезоксикортизола. Накапливающийся 11-дезоксикортизол оказывает слабое минералокортикоидное действие и компенсирует недостаток естественных минералокортикоидов.

Показания и режим дозирования. Метирапон применяют при синдроме Иценко-Кушинга по 0,25-6,0 г/сут в несколько приемов.

В Великобритании прием этого средства разрешен для лечения рефрактерных отеков у пациентов с тяжелым циррозом печени, хронической сердечной недостаточностью. Полагают, что эти отеки обусловлены избытком альдостерона и метирапон в дозе 3,0 г/сут позволяет уменьшить его количество и устранить отек.

НЭ: 1) возможно повышение или понижение артериального давления; 2) тошнота и рвота; 3) гипотиреоз; 4) аллергические реакции.

ФВ: капсулы по 250 мг.

Трилостан (Trilostane, Modrenal). Механизм действия: Обратимый блокатор 3b-гидроксистероид дегидрогеназы D⁵D⁴-изомеразного пути. Блокада этого фермента приводит к нарушению образования прогестерона из прегненолона – основной реакции минералокортикоидного пути синтеза (см. рис. 1). Синтез глюкокортикостероидов, андрогенов и эстрогенов практически не страдает.

ФЭ: Снижает уровень кортикостероидов в большей степени, чем уровень глюкокортикоидов, уменьшает синтез прогестерона.

Применение и режим дозирования. Трилостан применяют при гиперальдостеронизме (на фоне опухоли надпочечников – синдрома Кона) по 240 мг/сут в течение 3 дней, после чего проводят коррекцию дозы исходя из уровня альдостерона в организме (обычная доза 120-480 мг/сут).

Возможно применение этого средства при синдроме Иценко-Кушинга и раке молочной железы в постменопаузе по 720-960 мг/сут, однако, его эффективность при этих состояниях значительно меньше, чем аминоглютетимида и метирапона.

НЭ: 1) накопление прегненолона, который не участвует в минералокортикостероидном пути синтеза, приводит компенсаторно к усилению синтеза глюкокортикостероидов; 2) отек слизистой оболочки рта, тошнота, рвота, диарея; 3) агранулоцитоз (снижение в крови содержания нейтрофилов, базофилов и эозинофилов).

ФВ: таблетки по 60 мг.