Аналоги паратиреоидного гормона.

Паратиреоидин (Parathyreoidinum, Parathormon). Гормональный препарат, получаемый из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Содержит паратгормон.

Паратиреоидный гормон (паратгормон) – одноцепочечный полипептид из 84 аминокислот. Вырабатывается в паращитовидной железе в виде препропаратгормона. В процессе упакови в везикулы от него отщепляется вначале сигнальный пептид из 25 аминокислот, а затем, от получившегося прогормона отсоединяется гептапептид, освобождая паратгормон. Биологическая активность паратгормона обусловлена его N-концевым участком 1-34 аминокислот. Удаление даже первых 2 аминокислот с N-конца молекулы приводит к потере большей части активности гормона.

Регулирует секрецию гормона кальциевый рецептор, который расположен на поверхности клеток паращитовидных желез. При нормальном содержании кальция в плазме крови рецептор активируется ионами кальция и через G_i-белок понижает активность аденилатциклазы. Если концентрация ионов кальция в плазме понижается, то рецептор перестает активироваться и торможения аденилатциклазы не происходит. В итоге, в клетке повышается активность аденилатциклазы и уровень цАМФ, который активирует зависимые от него протеинкиназы. Каталитические субъединицы протеинкиназ стимулируют секрецию уже предобразованного паратгормона из внутриклеточных депо, а рецепторная субъединица протеинкиназы совместно с цАМФ поступает в ядро клетки, где активирует экспрессию генов, отвечающих за синтез паратгормона.

Помимо кальциевого рецептора на поверхности и в цитоплазме клеток паращитовидных желез лежат и другие рецепторы, влияющие на синтез и секрецию гормона: b₂-адренорецепторы и глюкокортикоидные рецепторы усиливают секрецию этого гормона, рецепторы кальцитриола (активной формы витамина D) – тормозят синтез паратгормона.

МД: паратгормон связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней, которые через G_s-белки передают сигнал на аденилатциклазу, повышая ее активность. В итоге, в цитоплазме клетки увеличивается уровень цАМФ, который стимулирует зависимые от него протеинкиназы и активирует тем самым ряд ферментов цитоплазмы клетки и транскрипцию генов ее ядра. Клетками-мишенями для паратгормона являются клетки костной ткани и почек.

Костная ткань. Рецепторы к паратгормону располагаются на поверхности остеобластов. Активация этих рецепторов вызывает:

· Снижение синтеза остеобластами коллагена I типа (основной коллаген кости);

· Усиление синтеза ODF, который способствует превращению предшественников остеокластов в зрелые остеокласты, увеличивает синтез остеокластами коллагеназы (расщепляет коллаген) и кислой фосфатазы (повышает растворимость гидроксиаппатитов);

· Снижению активности ферментов ЦТК и накоплению лимонной кислоты, что приводит к ацидозу и дополнительному усилению растворимости гидроксиаппатита;

· В низких дозах и при пульсирующем режиме введения усиливает действие инсулиноподобного фактора роста I на костную и хрящевую ткань, что оказывает на остеобласты противоположной действие – увеличивает синтез коллагена и минерализацию костной ткани.

Схема 2. Влияние паратгормона на процессы синтеза и распада костной ткани. ОБ - остеобласты, ОК – остеокласты, ПТГ – паратгормон, ODF – фактор дифференцировки остеокластов (остеокластстимулирующий фактор). ПТГ опосредовано через остеобласты вызывает активацию остеокластов и распад костной ткани.

Почки:

· Увеличивается синтез кальций-переносящего белка и реабсорбция ионов кальция и магния в канальцах нефрона (их выведение при этом падает);

· Снижает реабсорбцию фосфатов, сульфатов, хлоридов и гидрокарбонатов, увеличивая их потери;

· Активирует гидроксилазы почек – ферменты, которые необходимы для образования активной формы витамина D – кальцитриола.

ФЭ: Паратгормон увеличивает концентрацию ионов кальция и магния в плазме крови, снижает в ней уровень фосфатов (в меньшей степени хлоридов и гидрокарбонатов, вызывая ацидоз).

В высоких дозах паратгормон стимулирует процессы резорбции костной ткани, но в низких дозах и пульсирующем режиме введения способствует синтезу коллагена и минерализации костной ткани.

Применение: В настоящее время в медицинской практике паратиреоидин не применяется. Ранее он предлагался для лечения гипопаратиреоидизма (недостаточности гормональной функции паращитовидных желез), однако, он был достаточно аллергогенным и уже через несколько недель лечения к нему формировались антитела, оказывающие нейтрализующее действие и снижающие эффективность терапии.

ФВ: ампулы по 1 мл.

Схема 3. Изменение обмена кальция под влиянием гормонов и витамина D. Слева вверху представлен нормальный обмен кальция: процессы удаления кальция из крови (зеленые стрелки) уравновешивают процессы его выхода в кровь (красные стрелки). Действие паратгормона (справа вверху): процессы реабсорбции кальция в кровь из почек и вымывания из костей преобладают над процессами удаления. Действие кальцитонина (слева внизу): процессы удаления кальция через ЖКТ и почки, а также путем депонирования в костной ткани преобладают над процессами его выхода в кровь. Действие витаминаD (справа внизу): процессы абсорбции кальция из ЖКТ и реабсорбции из мочи преобладают над процессами депонирования кальция в костной ткани.

Терипаратид (Teriparatid, Forteo). Синтетический пептид из 34 аминокислот, воспроизводящий N-концевой фрагмент паратгормона. По механизму действия и основным эффектам идентичен паратгормону, но имеет минимум иммуногенных свойств.

Применение: Предложен для введения в пульсирующем режиме малыми дозами (20-40 мкг/сут) при лечении остеопороза у женщин. При таком режиме введения он повышает активность остеобластов, снижает активность остеокластов, в итоге скорость потери костной ткани уменьшается, а ее синтез возрастает.

В настоящее время препарат прошел доклинические испытания, а также I и II фазы клинических испытаний, завершается III фаза. В данное время терипаратид следует признать самым эффективным средством для лечения остеопороза: он снижает на 70% риск переломов трубчатых костей и на 77-86% риск множественных переломов. Эффективность всех других известных средств не превышает 50%.

НЭ: В одном из исследований было показано, что терипаратид оказывал канцерогенный эффект у крыс, вызывая опухоли костей. Однако, нет прямых указаний, что бластоматозный рост связан с лечением данным препаратом, кроме того, для проведения исследования были использованы дозы в 100 раз превышающие рекомендуемые.

Препараты витамина D

Витамин D (Vitamin D). В настоящее время известно 7 естественных веществ, обладающих витамин-D активностью (т.н. секостероиды). Основными формами витамина D являются эргокальциферол (витамин D₂) и холекальциферол (витамин D₃). Субстанция, исторически описанная в виде витамина D₁, как оказалось, представляет собой смесь витаминов D₂ и D₃.

Схема 4. Метаболизм витамина D в организме. В левой верхней панели представлен синтез витамина D3 в коже человека, в правой верхней панели – образование витамина D2 в организме растений. Красным цветом показаны гидроксильные группы, которые вводятся в молекулу витамина при его активации.

Витамин D₂ содержится в продуктах растительного происхождения, грибах, яичном желтке, сливочном масле, молоке, икре. Витамин D₃ поступает в организм человека с продуктами животного происхождения (печень, рыбий жир, желток яиц), а также способен синтезироваться в коже человека под влиянием ультрафиолетового света (l=290-315 нм) из продукта дегидрирования холестерина – 7-дегидрохолестерина (см. схему 4). Всего на 1 см² кожи за сутки образуется 1-2 МЕ витамина D₃. Сами по себе витамины группы D неактивны, их активация происходит в организме.

ФК: Всасывание витамина D, поступающего с пищей, происходит в дистальном отделе тонкой кишки. Биоусвоение витамина D составляет 60-90%, но при недостатке желчи может снижаться практически до нуля. В плазме крови витамин циркулирует в связи с a-гликопротеином, который защищает его от инактивации и выведения почками с мочой.

Поступая в печень, витамин D ферментом 25-гидроксилазой переводится в основную транспортную форму витамина – 25-гидроксивитамин D (кальцидиол). В последующем кальцидиол поступает в почки, где из него под влиянием 1a-гидроксилазы образуется активная форма 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол). Фармакологическая активность кальцитриола в 100-1000 раз выше, чем активность кальцидиола. Часть кальцидиола в почках ферментом 24-гидроксилазой переводится в 24,25-дигидрокси­витамин D (кальцифедиол). Ранее эту форму витамина D считали фармакологически инертной, но в последнее время было установлено, что эта форма витамина способна вызывать некоторые из эффектов, присущие кальцитриолу.

Активность фермента 1a-гидроксилазы находится под контролем ряда факторов, отдельные из которых приведены в таблице 1.

Таблица 1. Факторы, влияющие на активность 1a-гидроксилазы почек.

Факторы, снижающие активность	Факторы, повышающие активность
· Пожилой возраст; · Низкие дозы паратгормона; · Высокий уровень кальция и фосфатов плазмы крови.	· Молодой возраст; · Высокие дозы паратгормона; · Низкий уровень кальция и фосфатов плазмы крови; · Эстрогены; · Пролактин; · Гормон роста (СТГ).

МД: В тканях-мишенях витамин D (кальцитриол) связывается с цитозольными рецепторами (VDR), которые принадлежат ко II классу цитозольных рецепторов (гетеродимерные рецепторы). Комплекс гормон-рецептор является неактивным до тех пор, пока не присоединит RXR-рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты, что вызывает активацию всего макромолекулярного комплекса («витамин D+VDR/RXR+9-цис-ретинат»).

Активированный комплекс VDR/RXR-рецепторов поступает в ядро клетки, где связывается с рецепторным участком ДНК (в качестве такого рецептора выступает последовательность AGGTCA, которая повторена 3 раза) и активирует ряд генов.

Рецепторы к витамину D обнаружены более чем в 30 различных тканях. Основными являются следующие ткани:

1. Клетки слизистой оболочки кишечника. В этих клетках расположены рецепторы, которые активируются только кальцитриолом (1,25-(ОН)₂D). Витамин D увеличивает синтез щелочной фосфатазы, которая необходима для захвата ионов кальция из просвета кишечника, и особого белка кальбидина (кальций-связывающего белка), который обеспечивает перенос кальция в кровь.

2. Клетки эпителия канальцев нефрона. Несут рецепторы, которые активируются кальцидиолом (25-(ОН)D) и кальцитриолом (1,25-(ОН)₂D). Под влиянием витамина D увеличивается синтез щелочной фосфатазы, которая обеспечивает захват ионов кальция из просвета канальца и кальбидина, который обеспечивает реабсорбцию ионов кальция обратно в кровь. Кроме того, активация этих рецепторов вызывает увеличение реабсорбции ионов натрия, фосфатов, аминокислот, цитрата.

Схема 5. Влияние витаминаD на процессы синтеза и распада костной ткани. ОБ - остеобласты, ОК – остеокласты, vit D – витамин D, OPG – остеопротегерин (остеокластингибирующий фактор), TGF-b - трансформирующий фактор роста b, IGF-I – инсулиноподобный фактор роста I. Витамин D активирует остеобласты по механизму аутоактивации или положительной обратной связи и опосредовано, через остеобласты тормозит активность остеокластов.

3. Клетки костной ткани (остеобласты) и хряща (хондробласты). Несут рецепторы к кальцитриолу (1,25-(ОН)₂D) и кальцифедиолу (24,25-(ОН)₂D). Витамин D повышает синтез щелочной фосфатазы, которая обеспечивает захват ионов кальция из крови в костный матрикс и снижает растворимость гидроксиаппатита. Повышается синтез коллагена и остеокальцина (неколлагенового белка, который является матрицей для минерализации кости). Витамин D усиливает синтез трансформирующего фактора роста b (TGF-b) и рецепторов к IGF-I, которые по принципу положительной обратной связи повышают активность остеобластов.

4. Клетки паращитовидных желез. Витамин D понижает синтез паратгормона, косвенно это приводит к снижению активности остеокластов.

5. Скелетные мышцы. Витамин D увеличивает синтез фактора роста нервов, способствует заключительным этапам дифференцировки произвольных мышц. Повышает активность кальциевых каналов мембраны клетки.

6. Макрофаги и T-лимфоциты. Витамин D повышает синтез IL-1 и снижает синтез IL-2, что способствует увеличению соотношения Т_h/T_s.

ФЭ: Для витамина D характерны следующие эффекты, которые развиваются через 1-2 недели регулярного применения витамина:

1. Повышает уровень кальция и фосфатов в плазме крови.

2. Ускоряет процессы формирования костной ткани, дифференцировку мышц у ребенка, подавляет процессы резорбции костей.

3. Снижает уровень паратгормона.

4. Увеличивает клеточный иммунитет и несколько понижает гуморальный иммунитет. Это действие проявляется только при регулярном применении витамина на протяжении более чем 2 месяцев.

Эргокальциферол (Ergocalciferol, Vitamin D₂). Показания к применению и режимы дозирования:

· Профилактика алиментарного рахита (гиповитаминоза D). Проводят у детей до года применяя витамин в дозе 400-500 МЕ/сут. При склонности ребенка к запору следует использовать масляные растворы, а при наклонности к диарее предпочесть спиртовые.

· Лечение алиментарного рахита. Применяют витамин D в дозе 5.000-10.000 МЕ/сут. Курсовая доза составляет при рахите I степени 500.000-600.000 МЕ; при рахите II степени – 600.000-800.000 МЕ; при рахите III степни – 800.000-1.000.000 МЕ. Курс лечения 30-60 дней.

· Лечение гипопаратиреоза (идиопатической или постхирургической недостаточности функции паращитовидных желез). Обычно достаточно применения витамина D в дозе 25.000-100.000 МЕ 3 раза в неделю на фоне примемения кальциевых добавок к пище.

· Ускорение консолидации костей при переломах. Применяют по 500-1000 МЕ/сут совместно с кальциевыми добавками к пище.

НЭ: Основным нежелательным эффектом витамина D является его передозировка (гипервитаминоз). Гипервитаминоз приводит к резкому увеличению концентрации ионов кальция в плазме крови, усиленной абсорбции кальция в ЖКТ, резорбции костей и кальцификации мягких тканей, сосудов и клапанов сердца. Происходит массивный выброс лизосомальных ферментов из клеток и генерация свободных радикалов кислорода, которые вызывают повреждение ткани печени и почек. Различают 3 степени гипервитаминоза:

· Легкую – анорексия, потливость, нарушение сна, жажда, полиурия, замедление набора веса (у детей);

· Среднетяжелую – появление рвоты, снижение массы тела, тахикардия, в крови повышен уровень кальция, фосфатов, цитрата и холестерина и снижен уровень магния.

· Тяжелую – упорная рвота, обезвоживание, адинамия, гипотония мышц, сонливость с периодическими тонико-клоническими судорогами, глухие тоны сердца и систолический шум, на ЭКГ – расщепление комплекса QRS и уменьшение сегмента ST.

Меры помощи при гипервитаминозе D: 1) прекратить прием витамина D; 2) назначить низкие дозы глюкокортикостероидов (снижают всасывание витамина в кишечнике, ускоряют его катаболизм, увеличивают синтез транспортных белков для витамина D); 3) проведение внутривенных вливаний физиологического раствора и введения фуросемида (фуросемид увеличивает выведение кальция); 4) введение кальцитонина (уменьшает резорбцию костей и увеличивает выведение кальция почками); 5) внутривенное введение растворов фосфатов – ин-фос, гипер-фос-К (следует выполнять крайне осторожно, т.к. происходит быстрое понижение концентрации ионов кальция и возможно развитие гипокальциемии). К введению фосфатов прибегают только в случаях тяжелой интоксикации, инфузию проводят медленно, со скоростью 50 ммоль (1,5 г элементарного фосфора) в течение 8 часов под контролем уровня кальция и фосфатов.

ФВ: драже по 500 МЕ, раствор спиртовой 0,5% во флаконах по 5 мл (1 капля = 4.000 МЕ), раствор масляный 0,0625% (1 капля = 625 МЕ), 0,125% (1 капля = 1250 МЕ) и 0,5% (1 капля = 5.000 МЕ) во флаконах по 10 мл.

Холекальциферол (Colecalciferol, Vigantol, Vitamin D₃). Применяют по тем же показаниям и в таких же дозах, что и эргокальциферол. Отличается от витамина D₂ более медленным метаболизмом: он медленнее переходит в кальцитриол и медленнее элиминируется (поскольку его связь с витамин D-переносящим белком более прочная и он медленно подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой).

ФВ: раствор масляный 20.000 МЕ/мл флаконы по 10 мл (1 капля = 500 МЕ); раствор масляный 200.000 МЕ в ампулах по 1 мл.

Кальцитриол (Calcitriol, Rocaltrol). Является активной формой витамина D₃, не нуждается в активации 1a-гидроксилазой почек, поэтому его фармакологические эффекты развиваются уже через 1-2 дня регулярного применения.

Применение и дозирование:

1. Климактерический остеопороз. Остеопороз – патологическая потеря костной массы, разрыхление структуры костной ткани и предрасположенность к переломам. У пожилых людей активность 1a-гидроксилазы почек снижена, поэтому лечение остеопороза обычными формами витамина D малоэффективно. Прием кальцитриола позволяет замедлить скорость потери костной массы и увеличить ее образование. Применяют по 0,25 мкг 2 раза в день.

2. Почечная остеодистрофия у пациентов с хронической почечной недостаточностью. У лиц с ХПН нарушается снитез 1a-гидроксилазы, поэтому активные формы витамина D не образуются. Кроме того, у них нарушен процесс выведения фосфатов из организма. Все это приводит к снижению концентрации ионов кальция и компенсаторному усилению синтеза паратгормона. Под влиянием паратгормона происходит локальное разрушение костей (остеомаляция) и разрастание соединительной ткани (фиброзный остит). Начальная доза кальцитриола составляет 0,25 мкг/сут. Если через 2-4 недели не наступает улучшения, то дозу увеличивают со скоростью 0,25 мкг/нед. Оптимальные дозы 0,5-1,0 мкг/сут.

3. Витамин D-резистентный рахит. Наследственное X-сцепленное заболевание, при котором нарушена реабсорбция фосфатов в почках. Организм теряет фосфаты и уровень фосфатов в крови снижается (гипофосфатемия). На этом фоне нормальная минерализация костей невозможна. Возникает рахит или остеомаляция, которые не поддаются лечению обычным витамином D (т.к. у таких пациентов нарушен его метаболизм и активация). Кальцитриол в дозе 0,5-1,0 мкг/сут применяют в сочетании с фосфатами (1,0-3,0 г/сут).

4. Витамин D-зависимый рахит I типа. Обусловлен наследственной недостаточностью фермента 1a-гидроксилазы, поэтому у таких людей не образуются активные формы витамина D. Применяют кальцитриол по 0,5-3,0 мкг/сут.

5. Витамин D-зависимый рахит II типа. Связан с наследственным дефектом рецепторов к кальцитриолу. Для лечения применяют высокие дозы кальцитриола 10-25 мкг/сут совместно с препаратами солей кальция.

ФВ: капсулы по 0,25 и 0,5 мкг; раствор 1 мкг/мл (0,0001%) во флаконах по 10 мл.

Таблица 2. Сравнительная характеристика действия препаратов витамина D.

Лекарственное средство	Активность	Начало действия, сут	Длительность действия, сут
Эргокальциферол		10-14	30-60
Холекальциферол		10-14	30-60
Дигидротахистерол	5-10	4-7
Кальцифедиол	10-15	7-10	30-60
Кальцитриол		1-2	2-3

Препараты кальцитонина

Сибакальцин (Cibacalcin). Синтетический кальцитонин человека. Гормон представляет собой полипептид из 32 аминокислот. Он секретируется парафолликулярными клетками клетками щитовидной железы. В молекуле между остатками 1-7 имеется дисульфидная связь, которая играет важную роль в реализации активности гормона.

МД: Сибакальцин связывается с рецепторами на поверхности клеток-мишеней и активирует их. Это приводит к ряду эффектов:

· В кишечнике: кальцитонин снижает секрецию гастрина и соляной кислоты в желудке, увеличивает секрецию в кишечник ионов натрия, калия, хлоридов и воды, уменьшает всасывание кальция.

· В почках: кальцитонин снижает реабсорбцию и увеличивает выведение ионов кальция, натрия, калия, магния и фосфатов.

· В костной ткани: угнетает деятельность остеокластов и снижает резорбцию костной ткани. Однако, кальцитонин не влияет на активность остеобластов, поэтому не увеличивает остеогенез (не способствует синтезу органического матрикса и его минерализации).

ФЭ:

1. Сибакальцин снижает уровень кальция в плазме крови, т.к. снижает его резорбцию из костей, увеличивает его выведение почками.

2. Замедляет скорость потери костной ткани при остеопорозе.

3. Анальгетический эффект.

4. Снижение желудочной секреции и секреции поджелудочной железы, анорексия (потеря аппетита). Полагают, что влияние кальцитонина на ЖКТ и восприятие боли связано с его действием на дофаминергические и серотонинергические системы, а также способностью кальцитонина активировать m-опиоидные рецепторы.

Показания к применению и режимы дозирования.

· Болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия) – локальное заболевание костей, характеризуется неконтролируемой их резорбцией и последующим аномальным костеобразованием. Пациенты низкорослые с искривленными деформированными костями. Применяют сибакальцин подкожно или внутримышечно по 250-500 мкг/сут.

· Гиперкальциемия (увеличение уровня кальция плазмы) различного происхождения, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 250-500 мкг/сут подкожно на ночь.

· Остеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 250-500 мкг/сут подкожно или внутримышечно ежедневно в течение 2 недель, затем через день. Курсы по 2 месяца выполняют 3 раза в год.

· Фантомные боли после ампутации конечности. 250-500 мкг/сут подкожно.

· Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. Применяют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 1500 мкг/сут на протяжении 1-6 суток.

НЭ: возможны аллергические реакции, гиперемия лица, диспепсические расстройства (поташнивание, дискомфорт в животе, запор и др.), полиурия, озноб.

ФВ: порошок 500 мкг в амп.

Кальцитрин (Calcitrin). Представляет собой кальцитонин свиньи. По механизму действия и фармакологическим эффектам идентичен кальцитонину человека. Применение:

· Болезнь Педжета Подкожно или внутримышечно по 45-90 ЕД/сут.

· Гиперкальциемия различного происхождения, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 45-90 ЕД/сут подкожно на ночь.

· Остеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 45-90 ЕД/сут подкожно или внутримышечно ежедневно в течение 2 недель, затем через день. Курсы по 2 месяца выполняют 3 раза в год.

· Фантомные боли после ампутации конечности. 45-90 ЕД/сут подкожно.

· Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. Применяют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 270 ЕД/сут на протяжении 1-6 суток.

НЭ: При длительном применении (более 2 лет) кальцитрин у 30-60% пациентов вызывает формирование антител к гормону и у 15-20% пациентов возможно развитие толерантности, которая связана как с образование антител, так и со снижением числа рецепторов к кальцитонину. Перевод пациентов с толерантностью на сибакальцин позволяет восстановить чувствительность к гормону.

ФВ: порошок 15 ЕД во флаконах.

Миакальцик (Miacalcic). Является синтетическим кальцитонином лосося. По активности с 20-40 раз превосходит кальцитонин человека. Метаболизируется медленнее, чем гормон человека и оказывает более длительное действие. Биологическую активность миакальцика выражают в международных единицах. 1МЕ эквивалентна 0,2 мкг сухого вещества.

По механизму действия и фармакологическим эффектам аналогичен гормону человека. Применяется по тем же показаниям, что и сибакальцин. Интраназальное введение миакальцика требует в 2 раза более высоких доз, чем подкожное, но при этом анальгетический эффект выражен в 10-20 раз сильнее.

· Болезнь Педжета. Подкожно или внутримышечно по 50-100 МЕ/сут.

· Гиперкальциемия различного происхождения, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 50-100 МЕ/сут подкожно или интраназально по 100-200 МЕ/сут на ночь.

· Остеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 50-100 МЕ/сут подкожно или внутримышечно, 100-200 МЕ/сут интраназально ежедневно в течение 2 недель, затем через день. Курсы по 2 месяца выполняют 3 раза в год.

· Фантомные боли после ампутации конечности. 100-200 МЕ/сут интраназально.

· Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. Применяют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 300 МЕ/сут на протяжении 1-6 суток.

· Неотложная помощь при гиперкальциемическом кризе. Вводят внутривенно 5-10 МЕ/кг/сут в виде 6 часовой инфузии или болюсных введений 2-4 раза в сутки.

ФВ: раствор 50 и 100 МЕ в амипулах по 1 мл; аэрозоль интраназальный 14 доз (1 доза = 50, 100 или 200 МЕ).

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты являются химическими аналогами неорганического пирофосфата (эндогенного регулятора костного обмена). Сам пирофосфат в медицинской практике не применяется, т.к. практически мгновенно расщепляется пирофосфатазами крови и тканей. В молекулах бисфосфонатов связь Р-О-Р замещена на связь Р-С-Р, благодаря чему молекулы бисфосфонатов приобрели высокую устойчивость к действию пирофосфатаз.

Этидронат (Etidronic acid, Xydifonum). МД: после введения в организм бисфосфонаты быстро проникают в костную ткань и депонируются в ней в виде комплексов с гидроксиаппатитами. Активация бисфосфонатов происходит во время попыток резорбции кости, когда они переходят в свободную форму:

· Бисфосфонаты нарушают процесс перехода гидроксиаппатита в растворимые фосфаты (т.е. процесс деминерализации кости), а в более высоких дозах способны нарушить и процесс минерализации (связывания растворимого кальция костным матриксом).

· Бисфосфонаты проникают в остеобласты и увеличивают синтез в них остеопротегерина (остеокласт-ингибирующего фактора) и снижают синтез IL-1 и –6 (которые нобходимы для стимуляции остеокластов). В итоге, снижается активность остеокластов и их способность к резорбции костной ткани.

· Бисфосфонаты проникают в остеокласты и нарушают активность тирозинкиназ (ферментов, необходимых для внутриклеточной передачи сигналов от рецепторов на поверхности клетки). В итоге, запускаются процессы апоптоза остеокластов и снижается образование новых остеокластов из предшественников.

· Блокируют 1a-гидроксилазу почек и замедляют скорость образования кальцитриола (активной формы витамина D). Это способствует нарушению всасывания кальция в кишечнике и увеличению его выделения с мочой.

· Снижают синтез щелочной фосфатазы в эпителии кишечника, которая необходима для процесса захвата свободного кальция из просвета кишки и его транспорта в кровь.

Схема 6. Влияние бисфосфонатов на процессы синтеза и распада костной ткани. БФ – бисфосфонаты, ОБ – остеобласт, ОК – остеокласт, КОЕ-О – колониеобразующие клетки остеона, OPG – остеопротегерин (остеокластингибирующий фактор), IL-1 – интерлейкин 1, IL-6 – интерлейкин 6. Синими блоками показаны процессы, которые нарушают бисфосфонаты. В результате действия бисфосфонатов увеличивается апоптоз остеокластов, снижается их образование и активация под влиянием интерлейкинов; в то же время стимулируется образование остеобластов и синтез ими основных компонентов костной ткани.

ФЭ:

1. Снижают уровень ионов кальция и фосфатов в сыворотке крови.

2. Замедляют процесс резорбции костной ткани. Полагают, что величина данного эффекта определяется характером заместителя в молекуле бисфосфоната.

3. В высоких дозах замедляют процесс минерализации и органификации костной ткани. Этот эффект в целом является негативным. Считают, что он обусловлен связью Р-С-Р, которая лежит в основе бисфосфонатов. В молекуле этидроната замедление резорбции костной ткани наступает в дозах, которые лишь незначительно меньше, чем дозы нарушающие минерализацию. В связи с этим подобрать такую дозу, которая бы замедляла разрушение костной ткани, но не препятствовала ее образованию чрезвычайно сложно.

ФК: При пероральном приеме всасывается только 3,5% этидроната. По существу всасывание блокируется, если его применяют вместе с кальцием или содержащей его пищей, поэтому бисфосфонаты следует принимать натощак (за 1 час до или через 2 часа после приема пищи) запивая их простой водой. Уже через 12-24 часа от 20 до 50% всосавшегося лекарства депонируется в костной ткани, где оно обнаруживается даже спустя 1 год после прекращения лечения. Этидронат метаболизируется в незначительной степени, но его основной метаболит способен замещать пирофосфатный остаток в молекуле АТФ, при этом образуется аномальная АТФ, с которой связывают нефротоксическое действие этидроната.

Показания к применению и режим дозирования: Основными показаниями к применению этидроната являются болезнь Педжета и остеопороз различного генеза (стероидный, менопаузальный, иммобилизационный и др.). Оптимальная доза 400 мг/сут в 1 прием.

НЭ:

· Раздражающее действие на слизистые оболочки ЖКТ: боли при глотании, изжога, язвы пищевода и желудка. Для профилактики возникновения язвенного поражения пищевода после применения бисфосфонатов не рекомендуют ложиться в течение 30 мин.

· Аллергические реакции.

· Нефротоксическое действие (полагают, что оно связано с продуктами метаболизма этидроната).

· При приеме в высоких дозах возможна остеомаляция, обусловленная деминерализующим действием этидроната. Для снижения риска остеомаляции при длительном приеме этидроната рекомендуют перейти на его циклическое применение с перерывами между циклами в 2-3 месяца.

· Гипокальциемия и гипофосфатемия – проявляются возникновением мышечных болей, парестезий, резкой мышечной слабости, нарушениями стула (запор, диарея).

ФВ: раствор для приема внутрь 1,0 г/5 мл (20%) флаконы по 50 мл; таблетки по 200 и 400 мг.

Памидронат (Pamidronic acid, Aredia). Механизм действия аналогичен другим бисфосфонатам. По антирезорбтивной активности в 100 раз превосходит этидронат при сохранении прежнего по величине деминерализующего действия (т.е. антирезорбтивные доза в 100 раз меньше тех, которые могут вызвать остеомаляцию). Полагают, что такое резкое увеличение антирезорбтивной активности памидроната связано с введением в молекулу аминоалифатического заместителя, что привело к усилению действия памидроната на остеокласты и их предшественники.

Благодаря изменению соотношения эффектов можно подобрать дозы памидроната, которые будут эффективно предупреждать потерю костной ткани и крайне редко вызывать остеомаляцию.

Применение и режимы дозирования:

· Гиперкальциемия при отравлении витамином D, метастазировании злокачественных опухолей в кости и др. формы гиперкальциемии. При уровне кальция плазмы менее 3 ммоль/л применяют 15-30 мг в 1-4 приема в виде медленной внутривенной инфузии в течение не менее чем 2 часов. При уровне кальция плазмы 3-3,5 ммоль/л доза памидроната составляет 30-60 мг, а при уровне кальция 3,5-4 ммоль/л – 90 мг тем же способом.

· Болезнь Педжета. В течение 3 дней проводят внутривенное капельное введение памидроната в течение 4 часов в дозе 30 мг/сут. Курс повторяют ежегодно.

· Остеопороз различного генеза. Применяют в дозе 150 мг/сут внутрь в течение не менее чем 2 лет.

НЭ: В целом аналогичны эффектам этидроната. Считают, что памидронат реже чем все другие бисфосфонаты вызывает повреждение слизистой оболочки ЖКТ, практически не оказывает нефротоксического действия. Памидронат реже, чем средства I поколения (этидронат) вызывает остеомаляцию.

ФВ: порошок 15 и 30 мг во флаконах.

Ибандронат (Ibandronic acid, Bondronat). По антирезорбтивной активности в 10.000 раз превосходит этидронат, поэтому в обычных дозах практически не оказывает деминералирующего действия и не вызывает остеомаляцию (превосходит средства I и II поколений). Имеет крайне медленную элиминацию и длительное действие, превосходя все прочие бисфосфонаты более ранних поколений.

Применяют главным образом для лечения гиперкальциемии у пациентов с метастазами злокачественных опухолей в кости, при гиперпаратиреозе, передозировке витамина D. Вводят 1 раз в 18-19 дней при уровне кальция менее 3 ммоль/л в дозе 2мг, при уровне кальция более 3 ммоль/л в дозе 4 мг в виде медленной внутривенной инфузии в течение 2 часов.

НЭ: Возникают крайне редко, по частоте возникновения нежелательных эффектов не отличается достоверно от плацебо. Чаще всего нежелательное действие ограничивается дискомфортом в желудке и возникновением гриппоподобного синдрома.

ФВ: раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Таблица 3. Сравнительная активность бисфосфонатов

Лекарственное средство	Антирезорбтивная активность
I поколение · Этидронат · Клодронат · Тилудронат
II поколение · Памидронат · Алендронат	500-1.000
III поколение · Ризедронат · Ибандронат · CGP 42 446	1.000-5.000 10.000 >10.000

Препараты фторидов

Натрий фтористый (Sodium fluoride, Ossin). МД:

· Фторид ион замещает гидроксильную группу в молекуле гидроксиаппатита, образуя монофтористый аппатит [Са₁₀(РО₄)₆(ОН)F´Н₂О]. Кристаллы монофтористого аппатита более крупные и устойчивые к резорбции, чем гидроксиаппатиты.

· Фторид проникает внутрь остеобластов и стимулирует их митогенную активность (стимулируя тем самым синтез костной ткани).

· Фториды проникают в толщу эмали зубов и фиксируются на анионных центрах, обмениваясь с гидроксильными или цитратными группировками эмали. В итоге прочность эмали резко возрастает.

· Фториды тормозят процессы анаэробного гликолиза в клетках микроорганизмов, населяющих полость рта (в т.ч. Streptococcus mutans – одного из факторов риска развития кариеса). Снижается выработка микроорагнизмами органических кислот, в итоге, рН ротовой полости смещается в более щелочную сторону и это растворимость минеральной составляющей эмали резко падает.

ФЭ: Фториды повышают прочность костной ткани и стимулируют синтез губчатого вещества кости. К сожалению, они практически не влияют на процессы синтеза компактного вещества, поэтому при их применении прочность губчатых костей (позвонки, ребра, кости таза) возрастает, тогда как трубчатые кости конечностей, которые содержат преимущественно компактное вещество, по-прежнему остаются хрупкими и их хрупкость во время лечения может даже возрасти.

Фториды стимулируют созревание и прочность эмали зубов.

ФК: Фториды хорошо всасываются из ЖКТ (абсорбция составляет 97-98%), однако, следует помнить, что одновременный прием солей кальция и магния может снизить их абсорбцию в 2,0-2,5 раза, поэтому рекомендуется не менее чем часовой интервал между их применением. После абсорбции 50% фторида депонируется в костной ткани и эмали зубов. Не участвующий в минерализации фторид удаляется почками.

Показания и режим дозирования:

1. Лечение и профилактика остеопороза. Применяют внутрь по 15-20 мг 3-4 раза в день в виде курсов по 3 месяца с последующим 2-3 месячным перерывом. Лечение продолжают до 4 лет. К сожалению, нет единого мнения по поводу целесообразности применения фторидов, поскольку они защ<