Средства, регулирующие обмен кальция и фосфатов.

Основы физиологии кальциево-фосфорного гомеостаза. Кальций и фосфаты – основные минеральные составляющие костной ткани, являются наиболее важными минеральными компонентами, необходимыми для функционирования клеток. Организм человека содержит около 1000 г кальция. 99% кальция содержится в костной ткани в форме гидроксиаппатитов [Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂´Н₂О], который представляют собой трудномобилизуемую форму кальция и фосфата кальция (около 1% всего костного кальция), который легко мобилизуется и служит для поддержания постоянной концентрации ионов кальция в крови. Оставшийся 1% ионов кальция содержится в мягких тканях и внеклеточном пространстве (в том числе плазме крови).

Нормальный уровень ионов кальция составляет 2,21-2,76 ммоль/л, из которых около 50% кальция – это свободный, ионизированный или биологически активный кальций, а остальная часть либо связана с белками крови (около 45%), либо анионами органических кислот – лимонной и молочной (5%).

Ионизированный кальций выполняет в организме ряд важных биологических функций:

· Играет ведущую роль в процессе минерализации костной ткани;

· Регулирует возбудимость и сократимость мышечной ткани, обеспечивает процесс выделения медиатора в синапсах нервной системы;

· Обеспечивает сократительную функцию миокарда;

· Участвует в регуляции тонуса стенки кровеносных сосудов и поддержании уровня АД;

· Стимулирует продукцию пищеварительных ферментов и их секрецию;

· Снижает проницаемость клеточных мембран;

· Участвует в биосинтезе альдостерона и поддержании КЩР;

· Участвует в свертывании крови (IV фактор свертывающей системы).

В организме человека содержится около 600-1000 г фосфора. Из них 85% депонировано в скелете и 15% в мягких тканях и внеклеточной жидкости. Нормальный уровень фосфатов в крови составляет 0,64-1,29 ммоль/л. Из них 10% связано с белками крови и около 90% находится в виде свободных фосфат-ионов. Биологическая роль фосфатов заключается в следующем:

· Обеспечение синтеза макроэргических соединений (АТФ, креатинфосфата, фосфоенолпирувата и др.);

· Синтезе и регуляции активности ферментов клетки (путем их фосфорилирования-дефосфорилирования);

· Регуляции КЩР крови (фосфатный буфер).

Фосфаты и кальций поступают в организм из кишечника. В среднем за сутки с пищей поступает 600-1000 мг кальция из которых абсорбируется только 10-12,5%. Абсорбция кальция протекает путем облегченного транспорта, за счет особых Са-связывающих белков, которые переносят ионы кальция из просвета кишечника через его эпителий в кровь. Обычная диета содержит такое же количество фосфатов, что и кальция. Однако, абсорбция фосфатов более полная (от 70 до 90%) и протекает путем фильтрации (водной диффузии).

Главным депо кальция и фосфатов в организме является костная ткань, которая состоит из клеточных элементов, межклеточного вещества (органической основы кости или оссеина) и минеральных веществ.

Межклеточное вещество (оссеин) на 85-90% состоит из коллагена, окруженного кристаллами гидроксиаппатита и скрепленного неколлагеновыми белками, которые составляют 10-15% костной ткани. Различают 4 группы неколлагеновых белков:

· гликозаминогликаны (хондроитин-сульфат, кератан-сульфат и дерматан-сульфат);

· белки межклеточного взаимодействия (тромбоспондин, сиалопротеин, остеопонтин, фибронектин);

· g-карбоксилированные белки;

· ростовые факторы (интерлейкины, фактор некроза опухоли, трансформирующие факторы роста и др.).

Клеточные элементы костной ткани представлены:

1. Остеобластами – клетками, которые продуцируют коллаген и неколлагеновые белки, обеспечивают органификацию кальция и рост костной ткани. Они лежат в поверхностных слоях костной ткани.

2. Остеокластами – клетками, расположенными в толще костной ткани, которые секретируют кислую фосфатазу и лизосомальные ферменты. Благодаря этим ферментам гидроксиаппатиты переходят в легкорастворимые фосфаты, способствуя разрушению костной ткани.

3. Остеоциты – клетки, которые участвуют в окончательном формировании новой и резорбции старой костной ткани, расположены вокруг костных каналов.

На схеме 1 показана регуляция образования и резорбции костной ткани.

АКТИВАЦИЯ		ТОРМОЖЕНИЕ		АКТИВАЦИЯ		ТОРМОЖЕНИЕ
низкие дозы ПТГ; витамин D; IGF-I и II; инсулин; СТГ; низкие дозы ГКС; эстрогены; андрогены; TGF-b		высокие дозы ПТГ; высокие дозы ГКС		ПТГ; витамин D; IL-1,3,6; TNF-a; тироксин; трийодтиронин		кальцитонин; эстрогены; g-ИФ; бисфосфонаты; IL-4,10,13

Схема 1. Регуляция синтеза и распада костной ткани. ОБ – остеобласты, ОК - остеокласты. Зеленым цветом на схеме показаны факторы, которые способствуют повышению процессов синтеза костной ткани, красным – ее резорбции. ПТГ – паратиреоидный гормон, IGF – инсулиноподобный фактор роста, СТГ – соматотропный гормон, ГКС - глюкокортикостероиды, TGF – трансформирующий фактор роста, IL – интерлейкины, TNF – фактор некроза опухоли, g-ИФ – g-интерферон. ODF – osteoclast differentiation factor (остеокласт стимулирующий фактор, фактор дифференцировки остеокластов), OPG – osteoprotegerin (остеопротегерин, остеокласт-ингибирующий фактор).

После того, как в процессе внутриутробного развития и первых лет жизни сформируется костная ткань, она начинает непрерывно, в течение всей жизни человека, подвергаться ремоделированию (перестройке, направленной на оптимизацию структуры ткани). Процесс ремоделирования заключается в том, что в участках минимальных нагрузок костная ткань подвергается резорбции, а в тех участках, где нагрузки велики – синтезу и минерализации. Тонкая координация этих процессов обусловлена взаимодействием между остеобластами и остеокластами.

Остеобласты синтезируют интерлейкины-1 и –6, которые активируют клетки предшественницы остеокластов, кроме того, остеобласты выделяют особые факторы - остеокластстимулирующий и остеокласт-ингибирующий факторы. Остеокласт-стимулирующий фактор или фактор дифференциации остеокластов (ODF) действует на особые RANK-рецепторы на поверхности остеокластов и активирует особый белок – нуклеофактор kВ, который повышает активность генома остеокластов и запускает процессы резорбции ткани. Остеокласт-ингибирующий фактор или белок остеопротегерин (OPG) является своеобразной «ловушкой» для ODF. Он связывает молекулы ODF в неактивные комплексы, не позволяя им действовать на RANK-рецепторы и стимулировать остеокласты. Таким образом, остеобласты, изменяя баланс ODF/OPG, регулируют активность остеокластов и скорость резорбции ими костной ткани.

Выделение кальция и фосфатов в организме осуществляется путем почечной экскреции, при этом обычно более 95% фильтрующегося в почках кальция и 85% фосфатов подвергаются реабсорбции.