Средства, понижающие продукцию пролактина

Пролактин – представитель соматотропинового семейства гормонов. Представляет собой полипептидную цепочку из 199 аминокислот, которая содержит 3 дисульфидные связи и полисахаридный остаток, присоединенный к единственному в молекуле остатку аспарагина.

Секреция пролактина находится под подавляющим контролем гипоталамуса, который вырабатывает пролактостатин (в настоящее время полагают, что это дофамин). Дофамин активирует D₂-рецепторы на поверхности гипофиза и тем самым тормозит синтез и секрецию пролактина. Несмотря на преобладание подавляющего контроля со стороны гипоталамуся, описано по крайней мере 2 гипоталамических гормона которые увеличивают синтез и секрецию пролактина: тиреолиберин и пролактолиберин.

Физиологическая роль пролактина. Пролактин выполняет в организме человека ряд метаболических функций:

· стимулирует синтез белка, нуклеиновых кислот, гликозаминогликанов в мышцах, хрящах и соединительной ткани (анаболический эффект);

· обладает жиромобилизующим эффектом (стимулирует распад жиров до неэстерифицированных жирных кислот и триглицеридов);

· повышает образование инсулиноподобного фактора роста IGF-I в печени.

Кроме того, пролактин выполняет важную роль в репродуктивной системе человека.

В женском организме:

· стимулирует рост молочных желез и развитие в них железистой ткани;

· стимулирует образование молока в молочных железах;

· поддерживает существование желтого тела и образование им прогестерона;

· стимулирует продукцию и секрецию андрогенов в надпочечниках;

· оказывает влияние на поведение, стимулирует родительские реакции, материнский инстинкт («материнская любовь»);

· способствует росту сальных желез и внутренних органов.

В мужском организме:

· усиливает действие лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов на сперматогенез (этот эффект многие исследователи называют парадоксальным, поскольку гиперпродукция пролактина вызывает импотенцию и нарушение сперматогенеза);

· усиливает обменные процессы в яичках и увеличивает их массу;

· усиливает образование энергии и процессы метаболизма в сперматозоидах (обеспечивает подвижность сперматозоидов);

· стимулирует образование секрета предстательной железы; предстательная железа выделяет пролактин, содержание которого в эякуляте выше, чем в крови;

· путем взаимодействия с рецепторами к пролактину в клетках Лейдига регулирует в них синтез тестостерона.

В клинической практике препараты пролактина не нашли применения. В настоящее время чаще используют средства, направленные на подавление секреции этого гормона. Гиперпролактинемия вызывает у женщин бесплодие, сопровождающееся синдромом аменореи-галактореи (прекращение функционирования яичников и истечение молока из молочных желез, не связанное с кормлением грудью), а у мужчин – импотенцию с развитием гинекомастии (увеличения грудных желез).

Бромокриптин (Bromocriptin, Parlodel). Производное алкалоидов спорыньи (эрголиновое производное). Механизм действия: Бромокриптин является агонистом постсинаптических D₂-дофаминовых рецепторов.

Фармакокинетика. Определенным недостатком бромокриптина является его неблагоприятные фармакокинетические свойства. Высокая пресистемная элиминация приводит к тому, что уже во время первого прохождения через печень, после приема внутрь, разрушается 70-80% принятой дозы. Кроме того, период полуэлиминации бромокриптина всего 2-4 часа, что требует его достаточно частого (3 раза) применения в течение суток.

Фармакологические эффекты.

· Противопаркинсонический эффект. Бромокриптин активирует D₂-рецепторы нейронов хвостатого ядра и воспроизводит тем самым тормозящий эффект, который оказывают нейроны черной субстанции или леводопа на хвостатое ядро. Торможение хвостатого ядра приводит к активации нейронов бледного шара и усилению его нисходящих тормозных влияний на a-мотонейроны спинного мозга. В итоге, бромокриптин снижает брадикинезию и ригидность.

· Эндокринологические эффекты. Бромокриптин вызывает угнетение секреции пролактина. Этот эффект связан с влиянием на рецепторы гипофиза. Бромокриптин, стимулируя D₂-дофаминовые рецепторы гипофиза, тормозит образование и секрецию пролактина, воспроизводя эффекты пролактостатина гипофиза. Кроме того, показано, что бромокриптин (как и другие дофаминомиметики) нормализует уровень гормона роста: снижает патологически повышенную его секрецию и несколько повышает нормальную секрецию СТГ.

Показания к применению:

1. Лечение гиперпролактинемии и связанных с ней нарушений менструального цикла, женского и мужского бесплодия, лечение пролактином (гормонпродуцирующих опухолей гипофиза, выделяющих пролактин). Бромокриптин назначают в дозе 7,5-20 мг/сут.

2. Подавление лактации в послеродовом периоде (т.к. синтез и секреция молока определяются уровнем пролактина). Используют бромокриптин в дозах 7,5-15 мг/сут.

3. Лечение акромегалии (обусловленой гормонпродуцирующими опухолями гипофиза). Эффективные дозы составляют 1,25-5,0 мг/сут.

4. Лечение диффузной формы кистозно-фиброзной мастопатии. Показано, что бромокриптин снижает число кист и узлов в тканях молочной железы, полагают, что это связано с нормализацией секреции пролактина и соотношения эстрогенов и прогестерона. Эффективные дозы составляют 5,0-10,0 мг/сут.

5. Лечение паркинсонизма. Используют дозы 10-40 мг/сут.

Режим дозирования: Во всех случаях подбор оптимальной дозы бромокриптина проводят по следующей схеме. В 1-ую неделю его принимают внутрь по 1,25 мг на ночь, в течение второй недели – по 2,5 мг на ночь, с 3-ей недели – по 2,5 мг 2 раза в день и с 4-ой недели – по 2,5 мг 3 раза в день (что соответствует 7,5 мг/сут). При необходимости дальнейшего увеличения его проводят каждые 3 дня повышая дозу на 2,5 мг.

Нежелательные эффекты.

· Со стороны ЖКТ отмечаются эффекты характерные для леводопы и других дофаминомиметиков – анорексия, тошнота и рвота.

· Ортостатический коллапс при первых приемах.

· Эритромелалгия – болезненный спазм сосудов пальцев рук, который сменяется их внезапным расширением с гиперемией, отеком и жжением. Провоцирующим фактором является контакт с водой.

· Эрготизм – сочетание спазмов сосудов конечностей, внутренних органов с изменениями психики в виде галлюцинаций и бреда.

Форма выпуска: таблетки по 0,0025; 0,004 и 0,01; капсулы по 0,004 и 0,01; раствор для приема внутрь 4 мг/5 мл (0,08%) во флак. по 100 мл

Перголид (Pergolide, Permax). Эрголиновое производное. Механизм действия: Перголид является полным агонистом постсинаптических D₂-рецепторов и парциальным агонистом пресинаптических D₁-рецепторов. По активности в отношении D₂-рецепторов в 10 раз превосходит бромокриптин. За счет активации постсинаптических D₂-рецепторов воспроизводит тормозящие эффекты дофамина в экстрапирамидной системе. Действуя на пресинаптические D₁-рецепторы, которые расположены на возбуждающих терминалях корковых глутаматергических нейронов, тормозит выделение глютамата и чрезмерную стимуляцию нейронов хвостатого ядра

В отличие от бромокриптина перголид не подвержен пресистемной элиминации, имеет более длительный период полувыведения (около 27 часов), что позволяет назначать его 1 раз в день. Кроме того, он более доступен по цене, что немаловажно, если учитывать чрезвычайно высокую стоимость терапии бромокриптином.

Фармакологические эффекты. Для перголида характерны те же эффекты, что и для бромокриптина.

Показания для применения и режим дозирования. В настоящее время одобрено применение перголида только для лечения паркинсонизма. Прием перголида начинают с 0,05 мг на ночь в течение 2 дней, затем дозу повышают на 0,1 мг каждые 3 дня. Как правило, эффективными являются дозы 0,4-0,5 мг/сут, однако, при необходимости можно увеличивать их до 3-5 мг/сут. При плохой переносимости можно принимать перголид в 2-3 приема.

Нежелательные эффекты. Перголид лучше переносится, чем бромокриптин и реже вызывает ортостатический коллапс и рвоту. При длительном применении перголида возможно появление плеврального или перикардиального выпота, фиброза плевральной полости или забрюшинного пространства. Возможно развитие психотических реакций.

Форма выпуска: таблетки по 0,00005; 0,00025 и 0,001

Каберголин (Kabergoline, Dostinex). Эрголиновое производное. Механизм действия. Является селективным D₂-миметиком – взаимодействует с D₂-типом дофаминовых рецепторов и вызывает их активацию. В 4 раза более активен в отношении этих рецепторов по сравнению с бромокриптином.

Фармакокинетика. В отличие от всех других средств этой группы имеет чрезвычайно медленную элиминацию: период полувыведения составляет 65 часов у здоровых лиц и увеличивается до 80-120 часов у пациентов с гиперпролактинемией. Поэтому после однократного приема эффект этого средства сохраняется от 7 до 28 дней. Метаболизм каберголина происходит без участия микросомальных ферментов печени.

Фармакологические эффекты. По фармакологическим эффектам аналогичен бромокриптину. Однако, полагают, что он более эффективен при лечении гиперпролактинемии у лиц с опухолью гипофиза, так как позволяет не только уменьшить секрецию пролактина, но у 77% пациетов значительно (более чем на 25% сократить размер опухоли гипофиза).

Применение и режим дозирования: Применяется для лечения гиперпролактинемии и связанных с ней нарушений менструального цикла, пролактином гипофиза. Назначают внутрь по 500 мкг 1-2 раза в неделю, максимально допустимые дозы – 4,5 мг/нед. Лечение начинают с назначения в дозе 250 мкг, которую повышают на 250 мкг не чаще, чем 1 раз в месяц до достижения оптимального эффекта.

Каберголин используют также для подавления лактации. В этом случае его применяют по 250 мкг через каждые 12 часов в течение 2 дней.

Нежелательные эффекты. Особенностью каберголина является крайне низкая эметогенная активность (способность вызывать тошноту и рвоту) среди всех средств этой группы.

Форма выпуска: таблетки по 0,5 мг (500 мкг).

Хинаголид (Quinagolide, Norprolac). Является неэрголиновым производным. Механизм действия. Селективно стимулирует D₂-дофаминовые рецепторы.

Фармакокинетика. При приеме внутрь подвергается эффекту первого прохождения через печень. Период полуэлиминации длительный »14-17 часов, что позволяет назначать его 1 раз в сутки. В процессе метаболизма хинаголида образуются 2 фармакологически активных метаболита, также способных стимулировать дофаминовые рецепторы.

Фармакологические эффекты. Хинаголид вызывает те же эффекты, что и другие средства этой группы. В отличие от эрголиновых производных величина эффекта хинаголида повышается прямо пропорционально введенной дозе и достигает максимума при введении дозы в 50 мкг. Дальнейшее увеличение дозы не приводит к увеличению эффекта, но удлиняет его пропорционально введенной дозе.

Показания к применению и дозирование: Хинаголид применяется только для лечения гиперпролактинемии и связанных с ней нарушений менструального цикла, пролактином гипофиза. Применяют хинаголид внутрь вначале по 25 мкг/сут в один прием в течение 3 дней, затем 50 мкг/сут, также в течение 3 дней. В последующем дозу увеличивают на 75 мкг каждые 4 недели до достижения оптимального эффекта. Обычные дозы хинаголида 75-300 мкг/сут.

Нежелательные эффекты. Вызывает тошноту и рвоту, ортостатическую гипотензию, но считается, что частота этих эффектов меньше, чем у бромокриптина.

Форма выпуска: таблетки по 25; 50; 75 и 150 мкг.