Средства, влияющие на уровень гонадотропных гормонов

Аналоги гонадолиберина. Гонадолиберин – декапептид, который обнаружен у всех млекопитающих. В медицинских целях используют природный гонадолиберин (гонадорелин) или его синтетические аналоги (бусерелин, госерелин).

Гонадорелин (Gonadorelin, Faktrel, Lutrepals). Гонадолиберин вырабатывается в гипоталамусе в пульсовом режиме, частота и амплитуда импульсов задаются особыми нейронами – генераторами ритма.

Механизм действия и фармакологические эффекты.

У мужчин импульсы секреции гонадолиберина следуют с частотой около 1 импульса в 2 часа. Гонадолиберин связывается с рецепторами на поверхности гипофиза и активирует их. Рецепторы через G_q-белок передают сигнал на фосфолипазу С, которая расщепляет фосфатидил-инозитол бифосфат до диацилглицерола и инозитол-трифосфата. Оба этих соединения способствуют увеличению внутриклеточной концентрации ионов кальция и повышают тем самым активность ферментов синтеза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), необходимых для развития и функционирования репродуктивной системы. Кроме того, гонадолибериновые рецепторы передают сигнал через другой G_s-белок на аденилатциклазу и, повышая ее активность, приводят к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. цАМФ увеличивает активность зависимых от нее протеинкиназ, каталитические субъединицы протеинкиназ активируют цитоплазматические ферменты, а рецепторные субъединицы вместе с цАМФ поступают в ядро клетки, где повышают активность генов, контролирующих синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ), необходимого для синтеза половых гормонов и сперматогенеза.

У женщин в 1-ю фазу менструального цикла (фолликулиноавя фаза или фаза созревания фолликула) импульсы следуют с частотой 1 в час, амплитуда их невысокая. Такой ритм секреции (частые малые пики) активирует гонадолибериновые рецепторы и связанные с ним G_q-белки, передающие сигнал на фосфолипазу С. В итоге, в клетках гипофиза стимулируется преимущественно продукция ФСГ, который обеспечивает процессы созревания фолликулов и синтез в яичниках эстрогенов.

Схема 4. Соотношение гормонального профиля женщины с яичниковым и маточным циклом. В первую фазу секреция гонадолиберина обеспечивает продукцию ФСГ, что приводит к созреванию фолликулов и образованию эстрогенов. В овуляцию отмечается пик секреции ФСГ и ЛГ. Во вторую фазу гонадолиберин обеспечивает секрецию ФСГ и ЛГ, что способствует синтезу эстрогенов и прогестерона, подготовки эндометрия к родам.

Во вторую половину цикла (лютеиновая фаза, которая начинается после овуляции – выхода созревшей яйцеклетки) частота импульсов падает, а их амплитуда возрастает (1 импульс секреции в 2 часа). Такой ритм секреции приводит к тому, что активированные под влиянием гонадолиберина рецепторы гипофиза передают сигнал как через G_q-белки, так и G_s-белки на фосфолипазу С и аденилатциклазу соответственно. В итоге, обеспечивается продукция как ФСГ, так и ЛГ, что необходимо для процессов синтеза эстрогенов и прогестерона в яичниках, подготовки родовых путей к имплантации яйцеклетки.

Применение и режимы дозирования: С диагностическими целями гонадорелин применяют для выявления причин замедленного полового созревания у подростков с гипогонадизмом. Для этого проводят отбор крови до введения 100 мкг гонадорелина подкожно и через 15, 30, 45, 60 и 120 мин после инъекции. В крови определяют содержание ЛГ. Если пик концентрации ЛГ превышает 15,6 ЕД/л, то гипофиз функционирует нормально и гипогонадизм связан с нарушением функционирования половых желез. Если же пик концентрации ЛГ ниже указанного предела, то имеет место заболевание гипоталамо-гипофизарной области.

С терапевтическими целями гонадорелин используют для стимуляции созревания яйцеклетки и овуляции у женщин с аменореей и бесплодием, поддержания функции желтого тела в ранние сроки беременности. В этих случаях гонадорелин вводят внутривенно по 2,5-5 мкг (до 10 мкг) через специальную помпу каждые 90 мин в течение 14-21 дня до наступления овуляции и затем еще такой же период времени для поддержания функции желтого тела.

Нежелательные эффекты. головные боли, неприятные ощущения в животе, приливы крови к лицу.

Форма выпуска: порошок во флак по 100, 500, 800 и 3200 мкг.

Бусерелин (Buserelin, Suprecur, Suprefakt). Относится к синтетическим аналогам гонадолиберина. В молекулах этой группы средств произведено замещение в положение 6 на D-аминокислоту. Изменение структуры привело к резкому повышению аффинности молекулы бусерелина к гонадолибериновым рецепторам. Бусерелин по активности в 20 раз превосходит гонадорелин. Кроме того, наличие D-изомера аминокислоты сделало молекулу устойчивой к протеолизу и значительно продлило время ее действия (период полуэлиминации бусерелина около 4 часов, тогда как для гонадорелина он составляет всего 4 минуты).

Механизм действия и фармакологические эффекты. Бусерелин при введении в организм связывается с гонадолибериновыми рецепторами гипофиза и длительно активирует их. В первые 10-14 дней это приводит к увеличению продукции ФСГ и ЛГ. Однако, в связи с тем, что активация рецепторов не пульсирующая, а длительная и непрерывная возникает десенситизация рецепторов (потеря чувствительности) и down-регуляция (протеолиз рецепторов на поверхности клетки и резкое снижение их числа).

Все эти процессы приводят к тому, что с 15-16 дня гипофиз утрачивает чувствительность к гонадолиберину, прекращается выработка ФСГ и ЛГ, прекращается синтез тестостерона у мужчин, эстрогенов и прогестерона у женщин. Возникает состояние подобное тому, которое наблюдается у человека после кастрации (удаления половых желез). Максимальное подавление функции половых желез отмечается уже к 21 дню.

Применение и дозирование:

1. Эндометриоз. Заболевание характеризуется разрастанием эндометриоидной (подобной эндометрию) ткани в половых путях и других органах, которое обусловлено дисбалансом в гормональной системе гипоталамуса-гипофиза-надпочечников и яичников. Бусерелин вводят интраназально по 300 мкг 3 раза в день в течение 6 мес. Вызванная бусерелином «кастрация» позволяет не только остановить развитие заболевания, но и в 80% случаев добиться его излечения.

2. Рак предстательной железы. Введение бусерелина и вызванная им «кастрация» останавливают рост опухоли, позволяют несколько уменьшить ее размеры. В первые 7 дней бусерелин вводят по 500 мкг 3 раза в день подкожно с 8-го дня переходят на интраназальное введение поддерживающих доз: по 1 дозе (100-150 мкг) в каждую ноздрю до и после завтрака, обеда и ужина (всего 12 доз в сутки).

Нежелательные эффекты. У мужчин:

· «приливы» и понижение потенции;

· болезненность и увеличение грудных желез;

· у лиц с метастазированием рака простаты в кости возможно временное усиление болей в костях, нарушение проходимости мочеточников и сдавление спинного мозга.

У женщин:

· «приливы», потливость и снижение либидо;

· головные боли и депрессия;

· сухость слизистых оболочек половых путей, увеличение молочных желез;

· угри, гирсутизм или алопеция;

· остеопороз при использовании свыше 6 месяцев.

Форма выпуска: раствор для интраназального введения 84 дозы (1 доза = 150 мкг) во флаконах, для инъекций 0,1% во флаконах по 5,5 мл; аэрозоль интраназальный 100 доз (1 доза = 100 мкг).

Госерелин (Goserelin, Zoladex). Отличается от бусерелина еще большей активностью (в 100 раз превосходит гонадорелин и в 5 раз бусерелин).

Выпускается в виде полимерной биодеградирующей матрицы (цилиндра) в которой равномерно диспергировано депо госерелина. В организме человека матрица постепенно растворяется выделяя госерелин в течение 1 месяца (депо 3,6 мг) или 3 месяцев (депо 10,8 мг).

Механизм действия и фармакологические эффекты госерелина идентичны бусерелину.

Показания к применению и режимы дозирования:

· Рак предстательной железы. Проводят имплантацию депо 10,8 мг под кожу передней брюшной стенки каждые 3 месяца;

· Эндометриоз, миомы матки, рак молочной железы у женщин в репродуктивном возрасте и перименопаузе (в этом возрасте злокачественная опухоль имеет эстрогензависимый рост). Проводят имплантации под кожу живота депо 3,6 мг каждый месяц.

· Предложено применение подкожной имплантации депо 10,8 мг каждые 3 месяца для снижения либидо и химической «кастрации» социально опасных лиц (подофилы и др.).

Нежелательные эффекты. аналогичны эффектам бусерелина.

Форма выпуска: шприцы аппликаторы с депо 3,6 и 10,8 мг золадекса.