Средства, блокирующие адренергические синапсы
Средства, блокирующие адренергические синапсы, нарушают передачу возбуждения с окончаний постганглионарных симпа- тических (адренергических) волокон на эффекторные органы и ткани.
Нарушение передачи возбуждения в адренергических синапсах осуществляется или путем блокады адренорецепторов, локализованных на постсинаптической мембране (адрено блокаторы), или путем уменьшения выделения медиатора норадреналина адренергическими нервными окончаниями (с и м п а т о л и т и к и ).
Адреноблокаторы
Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы и препятствуют действию на них медиатора норадреналина и циркулирующего в крови адреналина. В зависимости от преобладающего влияния на а- или β-адренорецепторы выделяют а-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы, а также вещества, действующие на оба типа адренорецепторов: α-, β-адреноблокаторы.
Блокаторы α-адренорецепторов (а-адреноблокаторы)
Препараты этой группы подразделяются на неселективные α1-, α2-адреноблокаторы и а1-адреноблокаторы.
Блокаторы α1-, α2-адренорецепторов (α1-, α2-адреноблокаторы) Среди препаратов этой группы выделяют:
• синтетические а-адреноблокаторы: фентоламин, феноксибензамин **;
• производные алкалоидов спорыньи: дигидроэрготамин, ницерголин (Сермион*).
К основным синтетическим препаратам, блокирующим α1- и α2-адренорецепторы, относится производное имидазолина фентоламин.
Фентоламин действует на постсинаптические α1-адренорецепторы и внесинаптические и пресинаптические а2-адрено- рецепторы. Поскольку фентоламин блокирует α1- и α2-адренорецеп- торы сосудов, он оказывает выраженное сосудорасширяющее действие, в результате снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения артериального давления может возникнуть рефлекторная тахикардия. Блокада пресинаптических а2-адренорецепторов приводит к повышению выделения норадреналина окончаниями постганглионарных симпатических волокон. При этом происходит усиление стимулирующего действия норадреналина на β1-aдренорецепторы сердца, что является еще одной причиной тахикардии, вызываемой фентоламином. Кроме того, выделяющийся в больших количествах норадреналин препятствует блоку а1-адренорецепторов сосудов. Это уменьшает сосудорасширяющий эффект фентоламина.
Поскольку фентоламин блокирует как α1-, так и α2-адренорецепторы сосудов, он оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме (опухоли мозгового вещества надпочечников). Опухоль выделяет в кровь большое количество адреналина и норадреналина, что приводит к повышению давления крови, тахикардии и аритмиям. Фентоламин уменьшает прессорное действие норадреналина, а также уменьшает или извращает прессорное действие адреналина (на фоне α1-, α2-адреноблокаторов адреналин не повышает, а снижает АД). Этот пародоксальный эффект связан с тем, что при блокаде а-адренорецепторов проявляется стимулирующее действие адреналина на β2-aдренорецепторы сосудов, что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления. Вследствие повышения концентрации адреналина в крови гипотензивное действие фентоламина при феохромоцитоме значительно усиливается, что может быть использовано для диагностики феохромоцитомы. Однако в основном с этой целью проводят определение циркулирующих в крови катехоламинов (адреналина и норадреналина) или определяют их метаболиты в моче. Обычно феохромоцитому удаляют хирургическим путем. Фентоламин может быть использован перед и/или во время операции для предупреждения и купирования гипертензивных кризов во время хирургического вмешательства, а также для снижения артериального давления при неоперабельных опухолях (для предупреждения тахикардии после фентоламина вводят β1-aдреноблокaторы).
Кроме того, при нарушении периферического кровообращения (болезни Рейно, облитерирующем эндартериите и других заболева- ниях) используется способность фентоламина расширять периферические сосуды, особенно артериолы и прекапилляры и таким образом улучшать кровоснабжение мышц, кожи, слизистых оболочек.
Побочные эффекты фентоламина, в основном связаны с влиянием на сердце и сосуды: ортостатическая гипотензия (связана с расширением вен), тахикардия, головокружение, покраснение кожи, заложенность носа (вследствие расширения сосудов и отека слизистой оболочки носовой полости), развитие или обострение артериальной гипотензии, стенокардии, аритмий. Такие побочные эффекты, как диарея и повышение секреции хлористоводородной кислоты желудка, связаны с усилением выделения ацетилхолина окончаниями постганглионарных парасимпатических волокон вследствие блокады локализованных там пресинаптических α2-адренорецепторов. Из-за расслабления гладких мышц семявыносящего протока возможно нарушение эякуляции. Противопоказан фентоламин при артериальной гипотензии, стенокардии, после перенесенного инфаркта миокарда.
Фентоламин действует непродолжительно (таблетки фетоламина назначают 3-4 раза в день). Поэтому при феохромоцитоме для длительного применения при неоперабельных опухолях, а также перед операциями для предупреждения гипертензивных кризов рекомендуют применять α1-, α2-адреноблокатор длительного действия - ф е н - оксибензамин. Феноксибензамин блокирует а-адренорецепторы необратимо (вследствие образования прочных ковалентных связей с рецептором) и поэтому вызывает гипотензивный эффект продолжительностью до 48 ч и более. Кроме блокады а-адренорецепторов феноксибензамин угнетает обратный нейрональный захват норадреналина. Побочные эффекты и противопоказания такие же, как у фентоламина.
а1-, а2-Адреноблокирующими свойствами обладает группа дигидрированных производных алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, дигидроэргокриптин), основой химической структуры которых является тетрациклическое соединение: D-лизе- ргиновая кислота (6-метилэрголин). Алкалоиды спорыньи выделены из маточных рожков дикорастущей спорыньи, которые представляют собой покоящуюся стадию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи. Эти алкалоиды наряду с адреноблокирующей активностью обладают способностью повышать тонус миометрия и оказывают прямое сосудосуживающее действие. Дигидрированные алкалоиды спорыньи отличаются от природных алкалоидов отсутствием стимулирующего влияния на матку, меньшим сосудосуживающим действием и большей а-адреноблокирующей активностью.
Дигидроэрготамин, блокируя а-адренорецепторы, вызывает расширение периферических сосудов и снижает артериальное давление. Кроме того, дигидроэрготамин, будучи агонистом серотониновых 5-НТ1-рецепторов, оказывает регулирующее влияние на тонус сосудов мозга. Поэтому в основном его применяют для купирования острых приступов мигрени (интраназально, в виде аэрозоля). Выпускается в виде метансульфоната (мезилата) под названием д и г и д е р г о т
Вазобрал* - комбинированный препарат, содержащий а- дигидроэргокриптина мезилат и триметилксантин (кофеин), по фар- макологическим свойствам близок к дигидроэрготамину. Его применяют при заболеваниях сосудов мозга, в восстановительный период после инсульта, при лечении кохлеовестибулярных расстройств, нарушениях периферического кровообращения.
Ницерголин - аналог алколоидов спорыньи, в структуре которого имеется эрголиновое ядро и бромзамещенный остаток нико- тиновой кислоты. Кроме α-адреноблокирующих свойств препарат обладает миотропной спазмолитической активностью, особенно выраженной в отношении сосудов мозга и периферических сосудов, что связывают с наличием в молекуле ницерголина остатка никотиновой кислоты. Мало влияет на артериальное давление. Ницерголин показан при хронических нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, расстройствах периферического кровообращения. Таблетки ницерголина принимают до еды. Действие развивается постепенно и поэтому препарат применяют длительно, иногда в течение нескольких месяцев.
Блокаторы α1-адренорецепторов: празозин, доксазозин (артезин*, кардура*, тонокардин*), т е р а з о з и н (корнам*, сетегис*), тамсулозин (омник*), альфузозин (дальфаз*).
Празозин, доксазозин, теразозин блокируют α1-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов и устраняют сосудосуживающее влияние медиатора норадреналина и циркулирующего в крови адреналина. В результате происходит расширение артериальных и венозных сосудов - уменьшается ОПСС и венозный возврат крови к сердцу, снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения АД развивается умерен- ная рефлекторная тахикардия. Вследствие расширения венозных сосудов возможна ортостатическая гипотензия. Поскольку эти препараты не блокируют пресинаптические а2-адренорецепторы, они не повышают высвобождение норадреналина из окончаний адренергических волокон (вследствие чего не происходит чрезмерной стимуляции β1-aдренорецепторов сердца и не нарушается блок а1-адренорецепторов сосудов).
Так как празозин, теразозин и доксазозин снижают артериальное давление, их применяют при артериальной гипертензии; назначают внутрь. Препараты различаются по продолжительности действия: празозин действует 6-8 ч, теразозин 24 ч, а доксазозин до 36 ч.
Кроме артериальной гипертензии, длительнодействующие а1-адреномиметики (доксазозин, теразозин) применяют при нарушении мочеиспускания, связанном с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. При этом заболевании вследствие увеличе- ния размера предстательной железы происходит сужение просвета простатической части уретры, что приводит к задержке мочеиспускания. Действие препаратов связывают с блокадой α1А-адренорецепторов гладких мышц предстательной железы, простатической части уретры и шейки мочевого пузыря. Блокада этих рецепторов приводит к расслаблению гладких мышц и расширению просвета уретры, что улучшает отток мочи из мочевого пузыря.
Празозин используют также при спазмах периферических сосудов (синдром Рейно). При применении празозина отмечается уменьшение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и повышение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).
При применении препаратов этой группы возможны рефлекторная тахикардия, ортостатическая гипотензия, в особенности выраженная при первом приеме препарата («феномен первой дозы»), учащенное мочеиспускание (вследствие снижения тонуса уретры и шейки мочевого пузыря), заложенность носа (вследствие расширения сосудов слизистой носовой полости), периферические отеки.
Тамсулозин преимущественно блокирует α1А-адренорецеп- торы гладких мышц предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря и мало влияет на тонус сосудов и артериальное давление. Препарат применяют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Назначают внутрь утром после еды.
При доброкачественной гиперплазии предстательной железы применяют также а л ь ф у з о з и н .
Блокаторы β-адренорецепторов (β-адреноблокаторы).
Препараты этой группы подразделяют на β1-, β2-aдреноблокaторы и β1-aдреноблокaторы.
Блокада β1-aдренорецепторов сердца приводит к:
• ослаблению силы сокращений сердца;
• уменьшению частоты сокращений сердца (вследствие снижения автоматизма синусного узла);
• угнетению атриовентрикулярной проводимости;
• снижению автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье.
Вследствие уменьшения силы и частоты сердечных сокращений происходит снижение сердечного выброса (минутного объема), работы сердца и, как следствие, потребности миокарда в кислороде.
Блокада β1-aдренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек приводит к уменьшению секреции ренина, что нарушает образование ангиотензина II.
Блокада β2-aдренорецепторов вызывает следующие эффекты:
• сужение кровеносных сосудов;
• повышение тонуса бронхов;
• повышение сократительной активности миометрия;
• снижение гипергликемического действия адреналина (β-адреноблокаторы подавляют гликогенолиз: снижается распад гликогена в печени и уменьшается уровень глюкозы в крови).
Вследствие блокады β1-aдренорецепторов β-адреноблокаторы оказывают антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Кроме того, они снижают внутриглазное давление при открытоугольной форме глаукомы, что связывают с блокадой β-адренорецеп- торов ресничного эпителия и уменьшением продукции внутриглазной жидкости. В табл. 9-3 приведены механизмы развития терапевтических эффектов β-адреноблокаторов и основные показания к их применению.
Блокаторы β1- и β2-адренорецепторов (неселективные): пропран лол (анаприлин*, обзидан*), н а д о л о л (коргард*), т и мо ло л (оптимол*, арутимол*), пиндолол (вискен*), окспренолол (тразикор*).
Пропранолол вызывает эффекты, связанные с блокадой β1-адренорецепторов (уменьшение силы и частоты сердечных сокращений, угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье) и β2-адренорецепторов (сужение кровеносных сосудов, повышение тонуса бронхов, повышение сократительной активности миометрия, снижение уровня глюкозы в крови). Пропранолол оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие.