Антибиотики: классификация, назначение; источники и методы получения
Антибиотики— это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы. Антибиотики, применяемые в медицинской практике, продуцируются лучистыми грибами, плесневыми грибами, а также некоторыми бактериями. К этой группе препаратов относят также синтетические аналоги и производные природных антибиотиков.
Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием.
Антибиотики, влияющие преимущественно на бактерии представлены следующими группами:
1. Антибиотики, имеющие в структуре β-лактамное кольцо: пенициллины, цефалоспорины, имиценем
2. Макролиды—антибиотики, структура которых включает макроциклическое лактонное кольцо: эритромицин, олеандомицин
3. Тетрациклины — антибиотики, структурной основой которых являются четыре конденсированных шестичлепных цикла: окситетрациклин, метациклин, доксициклин, тетрациклин, морфоциклин
4. Производные диоксиаминофенилпропана: левомицетин
5. Аминогликозиды—антибиотики, содержащие в молекуле аминосахара: стрептомицин, неомицин, гентамицин, мономицин, канамицин, амикацин, тобрамицин, сизомицин
6. Антибиотики из группы циклических полипептидов: полимиксины
По спектру антимикробного действия антибиотики отличаются довольно существенно. Одни влияют преимущественно на грамположительные бактерии (биосинтетические пенициллины, макролиды), другие — в основном на грамотрицательные бактерии (например, полимиксины). Ряд антибиотиков обладает широким спектром действия (тетрациклины, левомицетин и др.), включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии, хламидии (крупные вирусы) и ряд других возбудителей инфекций.
Основной механизм и характер антимикробного действия антибиотиков
| Спектр действия | Антибиотики | Основной механизм антимикробного действия | Преимущественный характер антимикробного действия |
| Антибиотики, влияющие преимущественно на грамположительные бактерии | препараты бензилпенициллина, полусинтетические пенициллины | Угнетение синтеза клеточной стенки | Бактерицидный |
| эритромицин, олеандомицин | Угнетение синтеза белка | Бактериостатический | |
| Антибиотики, влияющие на грамотрицательные бактерии | полимиксины | Нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны | Бактерицидный |
| Антибиотики широкого спектра действия | тетрациклины, левомицетин | Угнетение синтеза белка | Бактериостатический |
| стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин | Бактерицидный | ||
| ампициллин, имипенем, цефалоспорины | Угнетение синтеза клеточной стенки | Бактерицидный | |
| рифампицин | Угнетение синтеза РНК | Бактерицидный |
Антибиотики воздействуют на микроорганизмы, либо подавляя их размножение (бактериостатический эффект), либо вызывая их гибель (бактерицидный эффект).
Высокая избирательность действия антибиотиков на микроорганизмы при их малой токсичности в отношении макроорганизма, очевидно, объясняется особенностями структурной и функциональной организации микробных клеток. Действительно, клеточная стенка бактерий по химическому составу принципиально отличается от мембран клеток млекопитающих.
Минусы антибиотиков:
- развиваться устойчивость микроорганизмов
- перекрестная устойчивость, которая относится к антибиотикам, сходным по химическому строению
- аллергические реакции (крапивница, анафилактический шок, дерматиты и др.)
- неаллергической природы и токсическим действием (раздражающего действия (тошнота, рвота, понос), дисбактериоз)
- неблагоприятные эффекты на печень, почек, кроветворение, слух и др.
ПЕНИЦИЛЛИНЫ
Положили начало эре антибиотиков (избавили от чумы, сибирской язвы, оспы). Действуют на грамположительные бактерии, стрептококки, стафилококки, грибки. Главный недостаток – резистентность. Часть препаратов получают из культуральной среды, на которой произрастают определенные штаммы плесневых грибов (Penicillium). Это так называемые биосинтетические пенициллины. Кроме того, путем химической модификации 6-аминопенициллановой кислоты (структурная основа биосинтетических пенициллинов), создан ряд полусинтетических пенициллинов. Представителями являются: пенициллины G и V, ампициллин.
Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на делящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушением синтеза компонентов клеточной стенки. Считают, что пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы.
Бензилпенициллин является одноосновной кислотой, в структуру которой входят β-лактамный (л) и тиазолидиновый (т) циклы. По своей природе—это циклический дипептид (L-цистеина и D-валина). На рисунках 6-аминопенициллановая кислота, бензилпенициллина натриевая соль, ампициллина гидрат:
Синтез пенициллина G:
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том числе цефалоспорин С. Его полусинтетические производные получили название—цефалоспорины. К ним относятся цефметазол, цефалотин, цефалоридин, цефалексин, и др. Химической основой этих соединений является 7-аминоцефалос-порановая кислота. 
По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами (β-лактамное кольцо), а вместо тиазолидинового кольца, у цефалоспоринов—дигидротиазиновое кольцо. Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетающим влиянием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнетают активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе структуры клеточной стенки бактерий. По антимикробному спектру цефалоспорины напоминают ампициллин. Устойчивы к пенициллиназе, но многие цефалоспорины разрушаются цефалоспориназой (относится к β-лактамазам) некоторых грамотрицательных микроорганизмов. Активны по отношению к грамотрицательным бактериям.. Синтез осуществил Вудворд:
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
Тетрациклины включают группу антибиотиков, структурную основу которых составляют четыре конденсированных шестичленных цикла. Биосинтетическим путем (ферментацией) получают следующие препараты: окситетрациклин, тетрациклин. Полусинтетическим способом получают м-тациклин и доксициклин.
Тетрациклины обладают широким спектром действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков; возбудителей дизентерии, тифа; чумы, холеры. Высоко токсичны (страдает флора кишечника).
Механизм антимикробного действия связан с угнетением внутриклеточного синтеза белка рибосомами бактерий. Тетрациклины оказывают бактериостатическое влияние.
Тетрациклин : Метацикин
АРОМАТИЧЕСКИЕ антибиотики
Представители левомицетин, тербилафин. Антибиотик левомицетин продуцируется грибком стрептомицетов. Его получают из культуральной жидкости, а также синтетическим путем. Левомицетин обладает широким спектром действия (бактериостатическое действие). Последний включает грамположительные и грамотрицательные бактерии. Применяется при менингите, брюшном тифе. Механизм антимикробного действия левомицетина связан с его влиянием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Привыкание микроорганизмов к левомицетину развивается относительно медленно. Формула левомицетина:
ПЕПТИДНЫЕ антибиотики
В основном действуют на грамположительные бактерии. Используются как противоопухолевые, устойчивы к действию ферментов. Представители: циклоспорин (циклический пептид из остатков 11 А.к.), циклосерин (при пересадки органов, при нефритах, ревматоидных артритах, при туберкулезе), грамицидин, орнитин. Синтез циклосерина:
МАКРОЛИДЫ
Антибиотики этой группы в основе своей молекулы содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами. Основными представителями являются эритромицин, рокситромицин, олеандомицин.
Эритромицин продуцируется Streptomyces erythreus. Наиболее чувствительны к нему грамположительные бактерии и патогенные спирохеты, грамотрицательные кокки. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза белка рибосомами бактерий. Связано это с угнетением фермента пептидтранслоказы. Применяются при пневмониях, артритах. Структура эритромицина:
ГРУППА АМИНОГЛИКОЗИДОВ
Основными представителями этой группы антибиотиков являются стрепэмицин, неомицин, канамицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, сизомиин, мономицин.
Механизм действия аминогликозидов связывают с непосредственным влиянием их на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характерен бактерицидный эффект.
Стрептомицин является антибиотиком, продуцируемым Actinomyces Dbisporus streptomycini. Основным препаратом, применяемым в медицинской актике, является стрептомицина сульфат. Стрептомицин имеет широкий спектр антимикробного действия. Наиболее важно его угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудителей туляремии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные кокки и на грамотрицательные и грамположительные бактерии. К стрептомицину относительно быстро развивается привыкание. В ряде случаев наблюдается образование стрептомицинозависимых штаммов, для роста и размножения которых необходим стрептомицин.
Антибиотики также можно разделить по способу получения на биосинтетические (полученные биологическим синтезом) и полусинтетические (химической модификацией структурной основы биосинтетического антибиотика). Микробиологический синтез заключается в 1)нахождение хорошего продуцента (бактерия, грибок); 2)извлечение продуцента (радиацией, кислотами, щелочами, спиртами и т.д.); 3)нахождение рецептуры питательной среды (места для роста и питания), необходимо поддерживать определенную Т, рН и т.;4) выделение из них веществ и перекристаллизация.