По здравоохранению и социальному развитию
ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНСТВО
ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ
ГОУ ВПО «КИРОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ»
РОЛЬ И ПОЛОЖЕНИЕ АЦЕТИЛ – КоА
В МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПУТЯХ
Учебное пособие
для студентов медицинских вузов
КИРОВ, 2004
УДК 547.917
ББК 24.239
Н 62
Печатается по решению центрального методического совета и редакционно-издательского совета ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» (протокол №3 от 16 ноября 2004 г).
Роль и положение Ацетил – СоА в метаболических путях: учебное пособие для студентов медицинских вузов / сост. В. Е. Ларина, В. В. Циковкина, Е. Р. Бойко, П. И. Цапок. – Киров: Кировская государственная медицинская академия. – 2004. – 13 с.
Рецензент:
В.В. Володин – доктор биологических наук, зав. лабораторией Института биологии Коми научного центра УрО РАН
Кировская государственная медицинская академия
Ларина В.Е., Циковкина В.В. Бойко Е.Р., Цапок П.И.
Введение
Ацетил – КоА является ключевым промежуточным соединением в превращении всех основных питательных веществ в организме человека. В аэробных условиях он образуется из:
1. сахаров при окислительном декарбоксилировании пирувата;
2. липидов при бета – окислении жирных кислот и при гликолитическом распаде глицерола;
3. аминокислот путем образования пирувата, промежуточных соединений цикла Кребса или других промежуточных соединений.
Центральная роль ацетил–КоА в метаболизме определяется тем, что, являясь продуктом катаболизма сахаров, липидов и определенных аминокислот, он может быть или полностью окислен в цикле Кребса и дыхательной цепи до СО2 и Н2О, или же использован в качестве активного промежуточного соединения для синтеза (его свободная энергия несколько выше, чем свободная энергия АТР).
Центральным путем, объединяющим весь процесс метаболизма в целом, является цикл Кребса, с которым метаболизм ацетил – КоА тесно связан.
Промежуточные соединения цикла Кребса включаются в следующие процессы биосинтеза:
1. Глюконеогенез – превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват и в сахара.
2. Синтез жирных кислот, который протекает вне митохондрий. Ацетил – КоА не может проходить через мембрану митохондрий, сначала он должен быть превращен в цитрат реакций с оксалоацетатом, далее цитрат переносится в цитоплазму. Ацетил – КоА вновь образуется в цитоплазме при распаде цитрата с помощью специального АТР – зависимого фермента (АТР – цитратлиаза) и затем включается в биосинтез жирных кислот.
3. Взаимопревращение аминокислот. Все реакции начинаются с синтеза трех аминокислот (Ala, Asp, Glu), получающихся из кетокислот цикла Кребса за счет переаминирования. Центральная роль в этой реакции принадлежит продукту цикла Кребса - a -кетоглутарату. Аминогруппы различных аминокислот под действием трансаминазы переносятся к a -кетоглутарату. При этом образуется глутамат, а аминокислоты, участвующие в реакции переаминирования, превращаются в кетокислоты. Предполагается, что процессы переаминирования протекают преимущественно в цитоплазме. Образующийся в этой реакции глутамат при помощи специфического носителя переносится в митохондрии, где аминогруппа либо отщепляется окислительным дезаминированием, либо ее перенос к оксалоацетату приводит к образованию аспартата. Азот аминогрупп глутаминовой и аспарагиновой кислот в клетках печени оказывается, в конце концов, в составе мочевины, а образующийся при этом a -кетоглутарат окисляется в цикле Кребса.
4. Синтез пиримидинов и пуринов. Аспарат образует углеродный скелет пиримидинов. Из глутамина получаются аминогруппы пиримидинов и пуринов.
5. Синтез порфиринов. Сукцинил – КоА является исходным соединением для синтеза порфиринов.
6. Синтез изопреноидов начинается с ацетил – КоА и протекает в цитоплазме.
Синтез ацетил – КоА
Ацетил – СоА образуется в митохондриях следующими путями:
1. Окислительным декарбоксилированием пирувата, образующегося в процессе гликолиза из углеводов или в результате превращения соответствующих аминокислот.
2. Бета – окислением жирных кислот. Жирные кислоты, содержащие в цепи от 4 до 10 атомов углерода, свободно проходят через мембрану митохондрий, перенос через мембрану высших жирных кислот облегчается соединением их с карнитином.
3. Из аминокислот через промежуточные соединения:
а) пируват ( Ala, Gly, Ser, Cys, Thr),
б) цикл лимонной кислоты (Asp, Asn, Glu, Gln, Pro, Phe, Tyr, His, Arg, Met, Ile, Val, Thr)
в) ацетоацетил – СоА (Leu, Ile Lys, Phe, Tyr, Trp).
Синтез кетоновых тел
Избыточный синтез ацетил – КоА приводит к образованию кетоновых тел. В некоторых условиях, например при диабете, голодании, при диете, богатой липидами, в результате b - окислении происходит повышенный синтез ацетил – КоА. Определенное его количество вступает в цикл Кребса и в дальнейшем используется в катаболизме и при производстве энергии. Избыток ацетил – КоА превращается в печени в b - гидрокси-b-метил-глутарил-SКоА. Помимо того, что это соединение является предшественником в биосинтезе холестерина, некоторое его количество превращается также в ацетоацетат и ацетил – КоА. Ацетоацетат ферментативно восстанавливается до b - гидроксибутирата, а также неферментативным путем может декарбоксилироваться до ацетона.
 |
|
|
|
2 CH3-C ~ S-CoA CH3-C-CH2-C ~ S-КoA  | |||
 | |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3-C-CH2-COO- -OOC-CH2-C-CH2-C ~ SКoA Если эти процессы идут слишком интенсивно, в крови появляются нормально высокие количества этих соединений (кетоновых тел), которые вызывают состояние, называемое ацидозом на ранних стадиях и кетозом на более поздних стадиях. Следствием является понижение рН крови под дейсвием кислот, ацетоацетата и b - гидроксибутирата. Для кетоза характерно присутствие запаха ацетона в дыхании. Развитие этого состояния может перейти в кому и привести к смерти.
Нормальным источником питания для мозга является свободная глюкоза. При голодании функции мозга (и других органов) могут в течение нескольких недель поддерживаться путем синтеза кетоновых тел в печени. Перенос их током крови в мозговую ткань и последовательность реакций.
b - гидроксибутират ® ацетоацетат ® ацетоацетил-SКoA ®2ацетилКоА ® цикл Кребса – таковы стадии при переключении тканей мозга на углерод липидов как источник энергии. Образование ацетоацетил-КоА при этом происходит не вследствие АТР-зависмой реакции с КоА-SH, катализируемой тиокиназой. В мозге активность тиокиназы мала, и синтез происходит путем реакции ацил-тиоэфирного обмена с участием сукцинил-КоА:
|
(из цикла Кребса) трансфераза (в цикл Кребса)
Метаболизм этанола
Метаболизм этанола на 90% происходит в печени. Превращение этанола включает две реакции дегидрирования с образованием ацетил – КоА и его последующее окисление в цикле Кребса:
|
|
|
|
|
|
CH3-CH2-OH CH3-C-H CH3-C-OH Первая реакция дегидрирования протекает в цитозоле при участии NAD+ - зависимого фермента алкогольдегидрогеназы. Этот фермент содержится в основном в печени (95%), а также в других органах (мозге, почках, кишечнике). Последующее окисление ацетальдегида катализируется ацетальдегиддегидрогеназой. Продуктом реакции является уксусная кислота, которая далее превращается в ацетил – КоА при участии ацетил – КоА-синтетазы, КоА-SН и АТР. Затем ацетильный остаток включается в цикл Кребса или используется для синтеза жирных кислот, жиров, холестерина.
Частично окисление этанола протекает под действием микросомальных ферментов окисления. Для окисления суточной нормы углеводов (500 г) требуется такое же количество NAD+, как для окисления 125 г этанола.
При алкоголизме происходит накопление жира в печени, развивается гиперлипидемия, приводящая в конечном счете к циррозу печени. Имеются убедительные данные о том, что усиливается синтез триацилглицерола в печени, уменьшается окисление жирных кислот и снижается активность цикла Кребса. Это обусловлено, по-видимому, образованием избыточного количества NADH.
Образовавшийся NADH конкурирует за дыхательную цепь с восстанавливающими эквивалентами других соединений, ингибируя их окисление. При увеличении соотношения [NADH]/[NAD+]происходит сдвиг влево в равновесии малат Û оксалоацетат, это может снизить активность цикла Кребса. Суммарным результатом ингибирования окисления жирных кислот является усиление этерификации жирных кислот с образованием триацилглицеридов, что, по-видимому, и является причиной жирового перерождения печени. Другие аспекты действия алкоголя – усиление липогенеза и синтез холестерола из ацетил – КоА.
Увеличение соотношения [NADH]/[NAD+] приводит также к увеличению соотношения [лактат]/[пируват], в результате чего развивается гиперлактатемия, которая в свою очередь снижает способность почек экскретировать мочевую кислоту.
Возможно, именно это обстоятельство является причиной обострения подагры при употреблении алкоголя. Кроме того, снижается скорость глюконеогенеза в печени, поскольку концентрация пирувата в клетках и крови уменьшается, а предшественником глюкозы служит пируват. Так как глюконеогенез – один из источников глюкозы в крови, то возникает гипоглюкоземия.
Содержание:
1. Введение 2
2. Синтез ацетил-КоА 3
3. Реакции синтеза, начинающиеся с промежуточных соединений
цикла Кребса 3
4. Синтетические реакции, начинающиеся с ацетил-КоА 4
5. Синтез кетоновых тел 4
6. Метаболизм этанола 6
Литература:
1. Березов Т.Г., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1982.
2. Березов Т.Г., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1990.
3. Березов Т.Г., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 2000.
4. Строев Е.А. Биологическая химия.М.: Высшая школа, 1986.
5. Николаев А.Я. Биологическая химия. М.: Высшая школа, 1989.
6. Николаев А.Я. Биологическая химия. М.: Высшая школа, 1999.
7. Ленинджер А. Основы биохимии: В 3-х т. – М.: Мир, 1985.
8. Марри Р. И др. Биохимия человека: В 2-х т. – М.: Мир, 1993.
9. .Страйтер Л. Биологическая химия: В 3-х т. – М.: Мир, 1984.
10. Мусил Я., Новак О., Кунц К. Современная биологическая химия в схемах. М.: Мир, 1981.
11. Биохимия. Краткий курс с упражнениями и задачами / Под ред. члена – корреспондента РАН, проф. Е.С. Северина, проф. А.Я.Николаева. – М.: ГЭОТАР-МЕД,2001. – 448 с.: ил. – (XXI век).
Учебное пособие для студентов медицинских вузов
Ларина Вера Евгеньевна
Циковкина Вера Владимировна
Бойко Евгений Рафаилович
Цапок Петр Иванович
В МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПУТЯХ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНСТВО
ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ
ГОУ ВПО «КИРОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ»