Интерстициальные заболевания легких
(диффузные заболевания паренхимы легких)
Интерстициальные заболевания легких, или, правильнее, диффузные заболевания паренхимы легких, – гетерогенная группа болезней, характеризующихся вовлечением в патологический процесс легочной паренхимы, в частности, компонентов альвеол, кровеносных и лимфатических сосудов легких, а также структур периваскулярного пространства. Условно можно выделить следующие морфофункциональные варианты интерстициальных заболеваний легких:
1. С преобладанием альтерации легочной ткани и фиброзом легочной ткани. Такая ситуация наблюдается при идиопатической интерстициальной пневмонии, аспирационной пневмонии и некоторых других заболеваниях легких. Различные патогены вызывают повреждение альвеолярного эпителия. При выраженном повреждении в патологический процесс вовлекаются сосуды микроциркуляции и интерстиций. Поврежденные участки легочной ткани затем замещаются соединительной тканью. Эти заболевания, как правило, начинаются остро. Для других интерстициальных заболеваний легких (поражений легких при заболеваниях соединительной ткани – системной красной волчанке, ревматоидном артрите, системной склеродермии и др.; фиброзирующего альвеолита при асбестозе, вдыхании неорганических поллютантов, побочном действии некоторых лекарственных препаратов – противоаритмического средства амиодарона, цитостатиков и др.; легочного гемосидероза и амилоидоза) характерно хроническое течение.
2. С выраженным фиброзом легочной ткани и образованием ячеистых кист. Этот вариант развития событий имеет место при идиопатическом фиброзе легких. Воспалительная реакция выражена слабо; для заболевания характерно хроническое течение.
3. С образованием гранулем в легочной паренхиме. Гранулемы представляют собой округлые организованные образования, в состав которых входят лимфоциты, макрофаги и эпителиоидные клетки. Гранулематозное воспаление может осложняться фиброзом. Образование гранулем отмечается при аллергических пневмонитах (в результате вдыхания пыли органического или неорганического происхождения); при саркоидозе; гранулематозных васкулитах и др. Основное звено патогенеза гранулематозного воспаления – аллергические реакции III и IV типов, в соответствии с классификацией Джелла и Кумбса.
Интерстициальные заболевания легких характеризуются рестриктивным типом нарушения функционирования системы внешнего дыхания. При этом отмечается уменьшение общей жизненной емкости легких, функциональной остаточной емкости легких и снижение остаточного объема легких. Такие изменения обусловлены утолщением стенок альвеол и пропитыванием интерстиция легких воспалительной жидкостью. Скорость выдоха меняется незначительно, так как из-за увеличения жесткости легких коллапс мелких воздухопроводящих путей не происходит. Утолщение стенок альвеол и развитие васкулитов при интерстициальных заболеваниях легких приводит к нарушению диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану. Кроме того, при этих формах патологии нарушаются вентиляционно-перфузионные соотношения. Итогом таких расстройств может быть развитие артериальной гипоксемии и одышки, особенно при физической нагрузке.
Патогенетические принципы лечения интерстициальных заболеваний легких заключаются в контроле воспаления и ограничении продукции компонентов соединительнотканного матрикса. С этой целью используются глюкокортикостероиды и цитостатики, однако эффективность их невысока. Поэтому в последние годы активно ведется разработка новых средств для эффективной терапии интерстициальных заболеваний легких. В частности, создаются и тестируются лекарственные препараты, способные:
ü Модифицировать характер действия трансформирующего фактора роста-β, который способствует активации фибробластов и образованию этими клетками компонентов соединительнотканного матрикса.
ü Влиять на продукцию цитокинов, повышающих активность фибробластов, или блокировать рецепторы к этим цитокинам;
ü Препятствовать воздействию молекул клеточной адгезии со своими лигандами и тем самым предотвращать привлечение клеток, участвующих в воспалении, к месту повреждения легочной паренхимы.
ü Выступать в качестве антагонистов хемокинов, привлекающих в очаг воспаления макрофаги, лимфоциты, фибробласты и способствующих образованию миофибробластов;
ü Блокировать рецепторы фибробластов, с которыми способны непосредственно взаимодействовать высококонсервативные участки молекул патогенов;
ü Стимулировать гибель фибробластов вследствие запуска их апоптоза;
ü Подавлять активность факторов, участвующих в механизмах неоангиогенеза. С этой целью предлагается использовать моноклональные антитела к сосудистому эндотелиоцитарному фактору роста.
ü Нарушать процессы синтеза и процессинга коллагена (ингибиторы пролилгидроксилазы).
ü Воздействовать на активность матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов. Известно, что от этого баланса зависит характер образования компонентов соединительнотканного матрикса.
Легочная гипертензия
Легочная гипертензия характеризуется стойким повышением давления в системе легочной артерии свыше 20 мм рт. ст. в покое и свыше 30 мм рт. ст. при физической нагрузке. Различают первичную (идиопатическую) и вторичную легочную гипертензию. Последняя осложняет течение различных форм патологии:
ü системных заболеваний соединительной ткани, при которых могут поражаться сосуды легких;
ü портальной гипертензии. Легочная гипертензия в этом случае является одним из проявлений гепатопульмонарного синдрома;
ü пороков сердца, при которых перегрузка объемом левых отделов сердца ® повышение давления в левом предсердии®увеличение сопротивления кровотоку в системе легочной артерии (рефлекс Китаева).
ü Заболеваний, при которых первично поражаются легочные капилляры или вены (капиллярный гемангиоматоз, веноокклюзионная болезнь легких, персистирующая легочная гипертензия новорожденнных).
ü Заболеваний легких, особенно при наличии гипоксемии (ХОБЛ, интерстициальные заболевания легких, длительное проживание в условиях высокогорья и др.).
ü Повторных эмболий мелких ветвей легочной артерии.
ü Поражения лимфатических узлов средостения и механической компрессии легочных артерий, например, опухолью.
Если причина, вызвавшая артериальную гипертензию, неизвестна, легочную гипертензию считают идиопатической. Она развивается чаще у женщин. Полагают, что в основе причин, ее вызвавшей, важная роль принадлежит наследственной предрасположенности, а также действию факторов, способствующих развитию легочной гипертензии - продолжительном приеме некоторых лекарственных препаратов (аноректиков и психостимуляторов), токсинов, ВИЧ-инфекции.
В зависимости от тяжести симптомов, которые обнаруживаются при легочной гипертензии, различают четыре ее функциональных класса. При первом функциональном классе жалобы возникают у пациента только при значительной физической нагрузке. Появление одышки и нарушений самочувствия при обычной и незначительной физической нагрузке свидетельствуют о развитии второго и третьего функционального классов легочной гипертензии, соответственно. Легочная гипертензия четвертого функционального класса характеризуется тяжелой застойной сердечной недостаточностью и выраженной гипоксемией. Указанные расстройства являются причиной гибели пациентов.
При легочной гипертензии любой этиологии поражаются мелкие кровеносные сосуды бассейна легочной артерии, имеющие диаметр менее 500 мкм. В этих сосудах увеличивается сопротивление току крови вследствие (1) легочной вазоконстрикции; (2) пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток; (3) образования микротромбов в их просвете. При этом легочные сосуды претерпевают следующие морфологические изменения (рис. 4):
Рис. 4. Характер структурных изменений мелких сосудов легких при легочной гипертензии
Рассмотрим подробнее механизмы развития легочной гипертензии. В основе патогенеза вазоконстрикции лежит дисбаланс между продукцией вазоконстрикторов и вазодилататоров, а также нарушение механизмов действия веществ, регулирующих сосудистый тонус. В частности, в эндотелии легочных сосудов возрастает продукция эндотелина-1. Он является не только вазоконстриктором, но также стимулирует пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток. Помимо этого, в легочных сосудах увеличивается образование веществ с вазоконстрикторным действием тромбоксана А2 и серотонина. С другой стороны, уменьшается образование и/или нарушается действие веществ с сосудорасширяющим действием – оксида азота, простациклина, адреномедуллина и вазоинтестинального пептида. Наиболее хорошо изучены механизмы NO-зависимых нарушений регуляции тонуса легочных сосудов в патогенезе артериальной гипертензии. У пациентов, страдающих легочной гипертензией (1) нарушена экспрессия эндотелиоцитарной NO-синтазы в сосудах легких; (2) повышена активность L-аргиназы – фермента, который разрушает основной субстрат NO-синтазной реакции L-аргинин; (3) нарушено действие оксида азота вследствие «окислительного» и «нитрозилирующего» стресса.
Длительная вазоконстрикция приводит к ремоделированию сосудов легочной артерии. Основными механизмами ремоделирования являются усиление пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток, фибробластов и эндотелиоцитов под влиянием ростовых факторов, а также нарушение гибели клеток сосудистой стенки в результате апоптоза.
Развитию тромбозов мелких ветвей легочной артерии способствуют дисфункция эндотелиоцитов, воспаление и нарушение локального кровотока в бассейне легочной артерии.
Стойкое повышение кровяного давления в бассейне легочной артерии приводит к перегрузке сопротивлением правого желудочка. Затем наступает его изометрическая гиперфункция и концентрическая гипертрофия. Неизбежно развивается правожелудочковая, а затем и тотальная сердечная недостаточность. Обеднение сосудистого русла легких приводит к развитию тяжелой гипоксемии.