Противоэпилептические средства, классификация, показания к применению, нежелательные эффекты. Противопаркинсонические средства, классификация, нежелательные эффекты.
Эпилепсия — хроническое заболевание ЦНС, которое проявляется периодически возникающими приступами (припадками) с нарушениями сознания, с судорожными проявлениями или без них.
Различают парциальные (фокальные, очаговые) судороги и генерализованные судороги.
Парциальные судороги связаны с возникновением отдельных очагов возбуждения в моторной или сенсомоторной коре головного мозга. Парциальные судороги могут проявляться кратковременными (30—60 с) мышечными сокращениями ограниченной локализации без потери сознания (простые парциальные судороги) или с нарушениями сознания (сложные парциальные судороги).
При генерализованных судорогах возбуждение охватывает оба полушария головного мозга и проявляется на ЭЭГ высокоамплитудными разрядами. Генерализованные припадки могут проявляться в форме тонико-клонических судорог, абсансов или миоклонических судорог.
Припадок тонико-клонических судорог (большой судорожный припадок, grand mal) характеризуется генерализованными (охватывающими все тело) судорогами, протекающими на фоне потери сознания. Включает тоническую фазу (напряжение мышц тела с падением) и клоническую фазу (подергивание конечностей). Припадок продолжается обычно несколько минут, может сопровождаться остановкой дыхания, непроизвольным мочеиспусканием и заканчивается переходом в глубокий сон.
Абсансы (малые приступы; petit mal) проявляются кратковременной (5—15 с) потерей сознания, с застывшим взглядом, как правило, без заметных судорог, после чего продолжается обычное поведение.
Миоклонические судороги проявляются внезапными кратковременными симметричными подергиваниями конечностей, вздрагиваниями, которые могут сопровождаться нарушением сознания.
Наиболее тяжелое проявление эпилепсии — эпилептический статус, при котором большие судорожные припадки следуют один за другим так часто, что больной обычно не приходит в сознание; возможен летальный исход вследствие нарушения дыхания.
Противоэпилептические средства назначают внутрь систематически в течение длительного времени для предупреждения приступов эпилепсии (только при эпилептическом статусе лекарственные препараты вводят внутривенно для прекращения судорог). В связи с длительным применением противоэпилептических средств особое значение приобретают их побочные эффекты.
Действие противоэпилептических средств направлено на предупреждение возникновения и распространения патологической импульсации в головном мозге. С этой целью используют препараты, которые подавляют возбудительные процессы или усиливают тормозные процессы.
Для подавления возбудительных процессов применяют лекарственные вещества, которые блокируют Na+-каналы (фенитоин, карбамазепин), Са2+-каналы (этосуксимид), уменьшают высвобождение возбуждающих аминокислот (ламотриджин).
Для активации тормозных процессов применяют вещества, которые усиливают действие тормозного медиатора ЦНС - ГАМК (фенобарбитал, диазепам, клоназепам, габапентин).
Для предупреждения парциальных судорог используют фенитоин, карбамазепин, вальпроат, а также габапентин, ламотриджин, клоназепам, топирамат.
Для предупреждения тонико-клонических судорог применяют фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроат, примидон, а также ламотриджин.
Для предупреждения абсансов назначают этосуксимид, вальпроат.
При миоклонических судорогах применяют вальпроат, клоназепам, а также ламотриджин.
Для купирования (прекращения) эпилептического статуса внутривенно вводят диазепам, фенитоин-натрий, а в более тяжелых случаях - тиопентал-натрий.
Фенобарбитал(люминал) — один из первых противоэпилептических препаратов. При постоянном применении в умеренных дозах предупреждает возникновение больших судорожных припадков, не оказывая снотворного действия. Механизм действия фенобарбитала связан с потенцированием действия ГАМК (повышает чувствительность ГАМКА-рецепторов) и с прямым угнетающим действием на проницаемость клеточных мембран.
Побочные эффекты фенобарбитала: седативное действие, сонливость, нистагм, атаксия, кожные высыпания.
Примидон (гексамидин) по химической структуре незначительно отличается от фенобарбитала. В меньшей степени оказывает седативное действие.
Фенитоин (дифенин) эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах (но не при абсансах). Обычно фенитоин назначают внутрь для профилактики эпилептических припадков. При эпилептическом статусе натриевую соль фенитоина вводят внутривенно.
Механизм действия фенитоина связывают с его способностью блокировать Na+-каналы (фенитоин замедляет восстановление Na+-каналов после их инактивации). При этом нарушается процесс деполяризации, подавляются повторные разряды и распространение импульсов.
В связи с блокадой Na +-каналов кардиомиоцитов фенитоин оказывает противоаритмическое действие.
Побочные эффекты фенитоина: головная боль, тошнота, нистагм, диплопия, атаксия, тремор, кожные сыпи, зуд, гиперплазия десен, гирсутизм; возможны остеомаляция, мегалобластическая анемия. Фенитоин обладает тератогенными свойствами.
Карбамазепин (тегретол, финлепсин) — блокатор Na+-каналов. Эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах. Кроме того, карбамазепин — один из самых употребительных обезболивающих препаратов при невралгии тройничного нерва.
Побочные эффекты карбамазепина: тошнота, головная боль, диплопия, атаксия, анемия, лейкопения (возможен агранулоцитоз). При применении карбамазепина необходимы систематические анализы крови.
Этосуксимид — основное средство для профилактики абсансов. Абсансы связывают с активацией Са2+-каналов Т-типа в таламусе, снижением порога потенциалов действия и ритмическими разрядами нейронов таламуса. Этосуксимид блокирует Са2+-каналы Т-типа в клеточных мембранах нейронов таламуса.
Побочные эффекты этосуксимида: тошнота, рвота, анорексия, сонливость, головная боль, фотофобия, лейкопения, тромбоцитопения, крапивница.
Вальпроевая кислота (конвулекс) или вальпроат натрия (депакин) блокируют Na+-каналы и отчасти Са2+-каналы Т-типа; in vitro активируют глутаматдекарбоксилазу (увеличивается образование ГАМК из глутаминовой кислоты ) и ингибируют ГАМК-трансаминазу. Эффективны для профилактики всех указанных типов эпи-лептиформных припадков.
Побочные эффекты: седативное действие, атаксия, тремор, тошнота, боли в области желудка, нарушения функции печени, тром-боцитопения, нейтропения, алопеция.
Из других противоэпилептических средств применяют габапентин, ламотриджин, клоназепам.
Габапентин по химическому строению имеет сходство с ГАМК. Стимулирует высвобождение ГАМК. Эффективен при парциальных судорогах.
Ламотриджинблокирует Na+-каналы пресинаптической мембраны в глутаматергических синапсах и уменьшает высвобождение глутаминовой кислоты. Применяют для предупреждения парциальных и тонико-клонических судорог.
Топирамат (топамакс) блокирует Na+-каналы, усиливает действие ГАМК. Применяют в основном при парциальных судорогах.
Клоназепам (антелепсин) — препарат из группы бензодиазепинов (повышает чувствительность ГАМКА-рецепторов). Применяют при эпилепсии у детей; у взрослых чаще при парциальных судорогах.
Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходное с ней состояние, обозначаемое термином «паркинсонизм», характеризуются такими симптомами, как
1) тремор (дрожание) головы, рук;
2) мышечная ригидность (повышенный тонус скелетных мышц);
3) брадикинезия (затрудненность, замедленность движений). Характерны также постуральная неустойчивость, семенящая походка; больные с трудом меняют направление движения.
Указанные симптомы связаны с нарушением дофаминергической передачи в базальных ядрах головного мозга - в neostriatum, в частности, в хвостатом ядре.
Аксоны дофаминергических нейронов черной субстанции оканчиваются в neostriatum и выделяют в качестве тормозного медиатора дофамин, который, действуя на D2-рецепторы, оказывает тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum. При болезни Паркинсона происходит разрушение значительной части дофаминергических нейронов черной субстанции и соответственно ослабляется их тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum. Повышение активности холинергических нейронов ведет к развитию указанных проявлений болезни Паркинсона. Таким образом, для терапии болезни Паркинсона и паркинсонизма необходимо либо усилить дофаминергические влияния, либо снизить влияние холинергических нейронов.
Противопаркинсонические средства могут:
1) увеличивать выделение дофамина (леводопа, амантадин);
2) стимулировать дофаминовые D2-рецепторы (бромокриптин);
З) блокировать NMDA-рецепторы и препятствовать возбуждению холинергических нейронов глутаматом (амантадин),
4) блокировать М1 -холинорецепторы ГАМК-ергических нейронов (тригексифенидил).
Классификация противопаркинсонических средств
1. Средства, стимулирующие дофаминергические синапсы
Леводопа Селегилин Амантадин Бромокриптин
2. Холиноблокаторы
Тригексифенидил
Леводопа (левовращающий изомер ДОФА) - один из наиболее эффективных противопаркинсонических препаратов. Назначают внутрь. Небольшое количество леводопы (около 1%) путем активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин (препарат дофамина при болезни Паркинсона неэффективен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер).
Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.
Леводопа значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не замедляет развития заболевания (продолжается уменьшение количества дофаминергических нейронов в черной субстанции).
Примерно через 4—5 лет эффективность леводопы существенно снижается. В связи с нарушением способности дофаминергических нейронов депонировать дофамин после приема леводопы состояние больного быстро улучшается, но через 2-3 ч внезапно появляются брадикинезия, мышечная ригидность (синдром «on-off»). Назначение леводопы в более высоких дозах устраняет брадикинезию и ригидность, но вызывает дискинезию (непроизвольные движения лица, конечностей), напоминающую дискинезию при хорее Гентингтона. Для ослабления синдрома «on-off» пробуют применять препараты леводопы пролонгированного действия или комбинируют леводопу с другими препаратами, улучшающими дофа-минергическую передачу.
Побочные эффекты леводопы: тошнота, рвота (возбуждение D2-рецепторов триггер-зоны рвотного центра), нарушение аппетита, ажитация, тревога, бессонница, ночные кошмары, дезориентация, галлюцинации, дискинезии. Кроме того, возможны сердечные аритмии, ортостатическая гипотензия, которые связаны с действием дофамина, образуемого из леводопы на периферии (дофамин стимулирует β 1-адренорецепторы сердца, а за счет стимуляции D1-рецепторов расширяет кровеносные сосуды). Для уменьшения этих побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы, которые не проникают в ЦНС, — карбидопой или бенсеразидом. При этом уменьшается превращение леводопы в до-фамин на периферии и большее количество леводопы поступает в ЦНС, что позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы.
Комбинированные препараты леводопы с карбидопой — наком, а с бенсеразидом — мадопар назначают 2 раза в день. Побочные эффекты: постуральная гипотензия, тахикардия, аритмии, дезориентация, депрессия, галлюцинации. Противопоказаны при закры-тоугольной глаукоме.
Инактивацию леводопы на периферии уменьшает энтакапон, который ингибирует КОМТ и таким образом препятствует О-метилированию леводопы.
Селегилин (депренил) ингибирует МАО-В, которая в окончаниях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в результате выделение дофамина увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы.
Амантадин (мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинерги-ческие нейроны neostriatum (блокирует NMDA-рецепторы).
Бромокриптин (парлодел) стимулирует дофаминовые D2-рецепторы.
Из других агонистов D2-рецепторов при болезни Паркинсона применяют лизурид, перголид.
Из холиноблокаторов при болезни Паркинсона и паркинсонизме применяют тригексифенидил (циклодол), бипериден, которые блокируют М-холинорецепторы neostriatum и препятствуют стимулирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют больным с преобладанием тремора.