В послеоперационном периоде нередки (особенно у взрослых) яркие, но часто неприятные сновидения, психомоторные реакции, галлюцинации.

Применяют кетамин для введения в наркоз, а также при проведении кратковременных болезненных манипуляций (например, при обработке ожого­вой поверхности и т.п.).

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВ ДЛЯ НАРКОЗА

В современной анестезиологии крайне редко ограничиваются введением одного средства для наркоза. Обычно сочетают два или три препарата. Комби­нируют средства для ингаляционного наркоза с ингаляционно или неингаляционно вводимыми препаратами.

Целесообразность таких комбинаций заключается в том, что устраняется стадия возбуждения и осуществляется быстрое введение в наркоз. Так, на­пример, наркоз часто начинают с внутривенного введения тиопентал-натрия, обеспечивающего быстрое развитие наркоза без стадии возбуждения. Осо­бенно показано сочетание со средствами для неингаляционного наркоза препа­ратов с выраженной стадией возбуждения (например, эфира).

Преимущество комбинированного наркоза заключается также в том ,что дозы компонентов смеси меньше,чем при использовании для наркоза одного средства,поэтому удается уменьшить их токсичность и снизить частоту побочных эффектов.

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Снотворные средства способствуют засыпанию и обеспечивают необходи­мую продолжительность сна.Снотворные средства оказывают угнетающее влияние на межнейронную (синаптическую) передачу в различных образованиях ЦНС (например, в коре большого мозга, афферентных путях, лимбической системе). Для каждой груп­пы снотворных средств характерна определенная локализация действия.

Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исхо­дя из принципа их действия и химического строения.

I. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

а. Производные бензодиазепина (Нитразепам Лоразепам Нозепам Темазепам Триазолам Диазепам Феназепам Флуразепам )

б. Препараты разного химического строения ("небензодиазепиновые" соединения) Золпидем Зопиклон

II. Снотворные средства с наркотическим типом действия

а. Гетероциклические соединения Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) Этаминал-натрий Фенобарбитал б. Алифатические соединения Хлоралгидрат

о механизме дей­ствия снотворных средств можно говорить только предположительно. Основ­ные затруднения связаны с тем, что неизвестны механизмы развития физиоло­гического сна. По современным представлениям, сон — это активный процесс, при котором функция гипногенных (синхронизирующих) структур головного мозга повышена, а активирующей восходящей ретикулярной формации (вызывающей десинхронизацию ЭЭГ) понижена. Очевидно, под влиянием снотворных средств изменяется взаимодействие этих двух систем в пользу гипногенной. Действительно, многие из снотворных средств, например барби тураты, оказывают угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, что должно благоприятствовать развитию сна. Однако это лишь один из возможных, но не единственный механизм действия снотвор­ных средств. Так, анксиолитики бензодиазепинового ряда, способствующие развитию сна, в отличие от барбитуратов действуют преимущественно на лимбическую систему и ее связи с другими отделами головного мозга, обеспечивающими циклическую смену бодрствования и сна.

7.1. АГОНИСТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Многие анксиолитики, относящиеся к производным бензодиазепина, об­ладают выраженной снотворной активностью (нитразепам, диазепам, феназе- пам и др.). Основное действие их заключается в устранении психического на­пряжения. Наступающее при этом успокоение способствует развитию сна.

Анксиолитики бензодиазепинового ряда обладают анксиолитической, снотворной, седативной, противосудорожной и мышечно-расслабляющей активностью. Анксиолитический и снотворный эффекты связаны преимущественно с их угнетающим влиянием на лимбическую систе­му (гиппокамп) и в меньшей степени на активирующую ретикулярную форма­цию ствола мозга и кору большого мозга. Мышечно-расслабляющее действие обусловлено подавлением полисинаптических спинальных рефлексов. Меха­низм противосудорожного (противоэпилептического) действия, очевидно, яв­ляется результатом активации тормозных процессов мозга, реализуемых по­средством ГАМК

Механизм седативного, снотворного и других видов действия бензодиазе­пинов связывают с их взаимодействием со специальными бензодиазепиновыми рецепторами. Последние являются частью макромолекулярного комплек­са, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора. За счет аллостерического взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМКа-рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом по­вышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличе­нию тормозного постсинаптического потенциала.

Применяемые бензодиазепины различаются по фармакокинетике. Часть из них подвергается биотрансформации с образованием ак­тивных длительнодействующих метаболитов (флуразепам, диазепам и др.). У таких препаратов общая продолжительность действия складывается из дли­тельности эффектов как исходного вещества, так и его метаболитов.

Ряд бензодиазепинов не образуют активных метаболитов, либо они быстро инактивируются (лоразепам, темазепам и др.). Препараты этого типа более предпочтительны в качестве снотворных средств, так как последействие у них выражено в меньшей степени.

По продолжительности психоседативного действия производные бензо- диазепина могут быть представлены следующими группами

1. Препараты кратковременного действия(период полувыведения 1,5-3ч) -триазолам

2. Препараты средней продолжительности действия: А) период полувыведения 12-18ч.: лоразепам (ативан), нозепам (оксазепам, тазепам), тема­зепам (рестроил),Б) период полувыведения 24ч. нитразепам (радедорм, эуноктин)

3. Препараты длительного действия: период полувыведения 30-40 ч и более: феназепам, флуразепам (далман), диазепам (сибазон, седуксен).

Все приведенные бензодиазепины вызывают сон продолжительностью в 6 - 8 ч. Однако, чем длительнее действие препарата, тем больше вероятность последействия, которое проявляется в течение дня в виде седативного эффекта, замедления двигательных реакций, нарушений памяти. При повторных назна­чениях препараты кумулируют в прямой зависимости от длительности их дей­ствия.

Феномен "отдачи", возникающий при резкой отмене препарата, более ти­пичен для кратковременно действующих бензодиазепинов. Чтобы избежать этого осложнения, бензодиазепины следует отменять постепенно.

Нитразепам. Снотворное действие нитразепама после его введе­ния внутрь наступает через 30 - 60 мин и продолжается до 8 ч. Последействие мало выражено. Нитразепам усиливает и пролонгирует действие средств для наркоза, спирта этилового, снотворных наркотического типа. На сердечно-сосудистую систему здоровых людей практически не влияет.

Хорошо всасывается из кишечника. Биотрансформация нитразепама про­исходит в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развива­ется привыкание.

От барбитуратов нитразепам отличается в лучшую сторону по следующим признакам: а) в меньшей степени изменяет структуру сна; б) обладает боль­шей широтой терапевтического действия и поэтому меньше опасность острого отравления; в) менее выражена индукция микросомальных ферментов пече­ни; г) меньше риск развития лекарственной зависимости (однако учитывать это необходимо).

Аналогично нитразепаму, темазепам и флуразепам используются только как снотворные средства. Остальные препараты применяют более широко: как анксиолитики, снотворные, при эпилептическом статусе и по ряду других по­казаний В настоящее время бензодиазепины считаются наиболее оптимальными препаратами для применения в качестве снотворных средств. Особенноэффективны такие средства при нарушении сна, связанном с эмоциональным напря­жением, беспокойством, тревогой.

Золпидем является производным имидазопиридина. Обладает выра­женным снотворным и седативным действием. В небольшой степени выраже­ны анксиолитический,мышечно-расслабляющий, противосудорожный и ам- нестический эффекты. Избирательно взаимодействует с первым подтипом бензодиазепиновых рецепторов Мало влияет на фазы сна.Всасывается быстро и полно. Биодоступность-около 70%. Максимальная концентрация в крови определяется через 0,5 -2 ч. Действует кратковременно. Период полувыведения 2,6 ч. Около 92% связывается с белками плазмы крови. Подвергается био­трансформации в печени. 2/3 выделяется почками, 1/3 — кишечником.Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, гипотензия, возбуждение, галлюцинации, атаксия, диспепсические явления, сонливость в дневное время. Феномен "отдачи" выражен в небольшой степени. При дли­тельном приеме возникает привыкание и лекарственная зависимость (физиче­ская и психическая). Поэтому желательно непродолжительное применение препарата (не более 4 недель).Антагонистом золпидема является флумазенил.

Сходным по свойствам препаратом является зопиклон (имован). Явля­ется производным циклопирролона. Обладает снотворным, седативным, ан- ксиолитическим, мышечно-расслабляющим и противосудорожным действи­ем. Взаимодействует с ГАМКа-бензодиазепин-барбитуратным рецепторным комплексом. Места связывания бензодиазепинов и зопиклона с бензодиазепи- новыми рецепторами различны. Всасывается быстро. Эффект развивается че­рез 20 - 30 мин и сохраняется до 6 - 8 ч. Период полувыведения6 — 3,5-6 ч. На общую продолжи­тельность "быстрого" сна не влияет. Примерно 1/3 метаболизируется в печени. Выделяется в основном почками (препарат и метаболиты). Небольшие количе­ства выводятся слюнными железами. При лактации в грудном молоке зопи­клон содержится в концентрациях примерно в два раза меньших, чем в плазме крови.При длительном применении возникает привыкание и лекарственная зави­симость (физическая и психическая). Из побочных эффектов отмечается ме­таллический горький вкус, иногда тошнота, рвота, головная боль, головокру­жение, аллергические реакции. Возможны психические и поведенческие расстройства, нарушение координации..Длительность применения следует ограничивать 4 неделями. В этом случае привыкание и лекарственная зависимость могут не выявляться, а побочные эффекты выражены в небольшой степени.При передозировке зопиклона в качестве антагониста используют флума­зенил.

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Значительное число таких снотворных относится к производным барбитуровой кислоты.В случае барбитуратов успокаивающий и снотворный эффек­ты в определенной степени обусловлены их ГАМК-миметическим действием. Однако есть основания считать, что барбитураты, взаимодействуя с мембраной нейронов и изменяя ее физико-химические свойства, нарушают функцию и других ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых). Обсуждается так­же значение антагонизма барбитуратов в отношении ряда возбуждающих ме­диаторов (глутамата и др.).

Выделяют препараты длитеньного действия (фенобарбитал) и средней продолжительности действия (этаминал-натрий). Однако, по клиническим наблюдениям снотворные из обеих групп способствуют развитию сна длитель­ностью около 8 ч Разная продолжительность действия проявляется в выражен­ности последействия и степени кумуляции.Продолжительность действия ряда производных барбитуровой кислоты зависит от скорости выведения их почками. Это относитсяк соединени­ям, которые либо в основном (например, барбитал), либо в значительной сте­пени (фенобарбитал) выводится почками в неизмененном виде. При наруше­нии функции почек действие таких барбитуратов заметно пролонгируется.

Длительность снотворного эффекта зависит также от перераспределения вешив в организме. Имеется в виду, главным образом, снижение содержания барбитуратов в тканях мозга и их депонирование в жировой ткани в случае вы­сокой липофильности соединений.

После применения барбитуратов, даже при их однократном введении, на следующий день после пробуждения может быть ощущение вялости, разбито­сти. нарушение психомоторных реакций, внимания. Такое состояние обычно обозначается как последействие. Чем медленнее выводится препарат,тем выраженее последействие.

При длительном применении барбитуратов развивается дефицит фазы "быстрого" сна. при отмене препаратов возникает так назы­ваемый феномен "отдачи", который может сохраняться несколько недель.

Непрерывное длительное применение барбитуратов приводит к развитию привыкания и может быть причиной лекарственной зависимости (психической и физической). При ежедневном использовании барбитуратов привыкание к ним выявляется примерно через 2 нед после начала приема. Скорость развития лекарственной зависимости в значительной степени определяется дозой пре­парата. Если дозы достаточно велики, лекарственная зависимость может раз­виться через 1 - 3 мес. Отмена препарата при наличии лекарственной зависи­мости сопровождается тяжелыми психическими и соматическими нарушениями (синдром абстиненции). Возникают беспокойство, раздражи­тельность, страх, рвота, нарушение зрения, судороги, ортостатическая гипотензия и др. В тяжелых случаях может наступить смерть.

Вводят барбитураты обычно внутрь, реже — ректально. Они хорошо вса­сываются из желудочно-кишечного тракта. Частично связываются с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами). Легко проникают через тка­невые барьеры. Выделяются почками.

В основном барбитураты назначают в качестве снотворных средств (за 30 - 60 мин до сна). Однако, за последнее время использование их резко умень­шилось (в связи с появлением анксиолитиков бензодиазепинового ряда). Фено­барбитал в качестве снотворного средства практически не применяют. Исполь­зуют барбитураты и как седативные средства (1/3 - 1/5 и менее от снотворной дозы). Фенобарбитал является эффективным противоэпилептическим препаратом.При использовании барбитуратов в терапевтических дозах каких-либо су­щественных нарушений со стороны внутренних органов и их систем обычно не наблюдается. Вместе с тем, возможны аллергические реакции (кожные по­ражения, желтуха, лихорадка и др.). Наиболее часто они возникают при назна­чении фенобарбитала.Острые отравления барбитуратами возникают в результате случайной или преднамеренной передозировки препаратов. Наступает угнетение ЦНС. При тяжелом отравлении развивается кома, сознание отсутствует, рефлекторная ак­тивность подавлена. Угнетаются центры продолговатого мозга. В связи с угне­тением дыхательного центра снижается объем дыхания. Падает артериальное давление (гипотензия связана не только с центральным действием, но также с влиянием веществ на сердце, ганглии, а также с прямым миотропным сосудо­расширяющим действием). Нарушается функция почек.

Лечение острых отравлений заключается в ускорении выведения препара­та из организма и в поддержании жизненно важных функций. Если введенный барбитурат полностью не всосался из желудочно-кишечного тракта, то делают промывание желудка, дают адсорбирующие средства, солевые слабительные. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества назначают большие ко­личества растворов электролитов и осмотические мочегонные или фуросемид, вызывающие быстрое и значительное увеличение диуреза .Хроническое отравление чаще всего возникает при приеме барбитуратов, обладающих выраженной кумуляцией (фенобарбитал). Проявляется это апати­ей, сонливостью, слабостью, нарушением равновесия, нечленораздельной ре­чью, головокружением. Возможны галлюцинации, психомоторное возбужде­ние, судороги. Могут страдать также кровообращение, пищеварение, функции печени, почек. При этом следует учитывать возможность развития лекарствен­ной зависимости, при которой нельзя тотчас прекращать введение препарата, так как возникает синдром абстиненции. В связи с этим при лечении хрониче­ских отравлений дозы барбитурата снижают постепенно до полной отмены его. Одновременно проводят симптоматическое лечение.Применяют снотворные средства достаточно широко. При назначении этих препаратов следует учитывать возможность развития к ним привыкания и лекарственной зависимости. Поэтому целесообразно назначать их в мини­мальной эффективной дозе и ограничивать длительность применения одним месяцем, либо делать интервалы между приемами в 2-3 дня. Необходимо ориентировать пациентов в способности препаратов вызывать последействие, что может отрицательно влиять на их профессиональную деятельность. Важно также иметь в виду взаимодействие с другими лекарственными веществами и этиловым спиртом. Нельзя не учитывать и изменение фармакокинетики сно­творных средств при патологии печени и почек. Отменять препараты следует постепенно, чтобы не развился синдром "отдачи" (а при физической лекарст­венной зависимости — абстинентный синдром).

СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

К седативным средствам относятся соли брома (бромиды), препараты ва­лерианы, препараты пустырника. Все они обладают умеренным успокаивающим действием.

Из солей брома наиболее часто применяют натрия бромид и калия бромид. Основное действие их связывают с усилением процессов тор­можения в коре головного мозга. Эффект бромидов зависит от типа нервной системы и от ее функционального состояния. Наиболее от­четливо проявляется действие бромидов при неврозах. Бромиды обладают противоэпилептическими свойствами, но значительно уступают по активно­сти другим препаратам, применяемым при эпилепсии.

Из пищеварительного тракта соли брома всасываются хорошо. Распреде­ляются в организме аналогично хлоридам (главным образом экстрацеллюлярно). Выделяются в основном почками в течение длительного времени. Сниже­ние содержания брома в плазме крови на 50% происходит примерно через 12 дней. Следы брома обнаруживаются через месяц и более. Помимо почек, выведение бромидов осуществляется также кишечником, потовыми и молоч­ными железами.

Применяют бромиды при неврозах, повышенной раздражительности, бес­соннице. Как противоэпилептические средства они используются очень редко (в случае, если неэффективны основные препараты или в качестве одного из компонентов при комбинированном лечении).

В связи с медленным выведением из организма бромиды кумулируют и могут быть причиной хронического отравления — бромизма. Проявляется это общей заторможенностью, апатией, нарушением памяти, типичны кожные по­ражения .Раздражающее действие бромидов приводит к воспа­лению слизистых оболочек, что сопровождается кашлем, насморком, конъ­юнктивитом, поносами.

Лечение бромизма заключается в прекращении приема солей брома и уско­рении выведения их из организма. Экскрецию бромидов с мочой можно повы­сить путем назначения больших количеств натрия хлорида, обильного питья, а также мочегонных средств (салуретиков).

Широко используют в качестве успокаивающих средств препараты валерианы (настой, настойка, экстракт). Получают их из корневища и кор­ней валерианы лекарственной (Valeriana omcinafls), которые содержат эфирное масло (эфир борнеола и изовалериановой кислоты), валериановую кислоту, борнеол, органические кислоты, некоторые алкалоиды, дубильные вещества.

Седативными свойствами обладают также препараты травы пус­тырника (настой, настойка), изготовляемые из пустырника пятилопастного (Leonurus quinquelobatus) и пустырника сердечного (Leonurus cardiaca). Они содержат эфирное масло, алкалоиды, сапонины, дубильные вещества. По по­казаниям к применению препараты травы пустырника аналогичны препаратам валерианы.

ПРЕПАРАТЫ

Натрия бромид — Natrii bromidum

Внутрь 0,1 - 1 г

Порошок; таблетки по 0,5 г, 3% раствор;

Настойка валерианы — Tinctura Valerianae

Внутрь 20-30 капель, Флаконы по 30 мл

Настойка пустырника - - Tinc­tura Lconuri

Внутрь 30-50 капель

Флаконы по 25мл