Фармакологические эффекты и применение
Противовоспалительное действие НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспаления, слабее глюкокортикоидов уменьшают пролиферацию соединительной ткани.
Уменьшение биосинтеза простагландинов
НПВС обратимо или необратимо ингибируют циклоксигеназу (ЦОГ) различных тканей и таким образом уменьшают продукцию простагландинов (ПГ).
Показания для назначения НПВС:Острые ревматические заболевания: Подагра ПсевдоподаграОбострение остеоартроза;Хронические ревматические заболевания: Ревматоидный артрит Серонегативные спондилоартропатии Остеоартроз; Острые неревматические заболевания:Травмы Боль в спине Послеоперационная боль; Поражение суставов при неревматических заболеваниях:Болезни легких Болезни сердечнососудистой системы Нервные болезни
Обезболивающее действие Обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков — НПВС рассматривают как следствие устранения гипералгезии в очаге воспаления. Они подавляют синтез ПГ и простациклина — факторов, потенцирующих раздражающее действие интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-a, гистамина, серотонина, брадикинина и нейрокининов. Ненаркотические анальгетики также ограничивают экссудацию, что прекращает сдавление болевых окончаний в замкнутых полостях (суставы, мышцы, периодонт, мозговые оболочки).
Показания к применению ненаркотических анальгетиков следующие: послеоперационная; болевой синдром при ушибах костей, суставов, растяжении, разрыве связок, трещинах костей и других незначительных травмах, включая спортивные; головная боль (включая мигрень) и зубная боль; невралгия, миозит простудной и травматической природы (ненаркотические анальгетики применяют внутрь и местно в форме мази, геля, лосьона, крема). острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (ненаркотические анальгетики вводят в комбинации со спазмолитическими средствами). Жаропонижающее действие НПВСнормализуют температуру тела при лихорадке, но не снижают нормальную температуру (гипотермию вызывают нейролептики). НПВС как ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают синтез ПГЕ2 и таким образом восстанавливают равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи. Препараты расширяют сосуды кожи и повышают потоотделение. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕДействие на ЖКТ: НПВС снижают аппетит, вызывают изжогу, тошноту, эпигастральную боль, диарею, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие). Механизм ульцерогенного эффекта НПВС обусловлен двумя независимыми механизмами — местным повреждением слизистой оболочки желудка и системным истощением цитопротективных ПГ. НПВС медленно диффундируют в эпителий желудка и накапливаются в нейтральной среде цитоплазмы
Стероидныепротивовоспалительные препараты созданы на основе глюкокортикоидов естественных гормонов коры надпочечников.
Классификация
- Естественные глюкокортикоиды: кортизон, гидрокортизон.
- Синтетические глюкокортикоиды
- Негалогенизированные: метилпреднизолон, преднизолон. Галогенизированные (фторированные): бетаметазон (дипроспан*), дексаметазон, триамцинолон (кеналог*, полькортолон*, триакорт*).
· Кортикостероиды — общее собирательное название подкласса стероидных гормонов, производимых исключительно корой надпочечников, но не половыми железами, и не обладающих ни эстрогенной, ни андрогенной, ни гестагенной активностью, но обладающих в той или иной степени либо глюкокортикоидной, либо минералокортикоидной активностью.
· В зависимости от преобладания глюкокортикоидной или минералокортикоидной активности кортикостероиды подразделяют на глюкокортикоиды и минералокортикоиды. Основные глюкокортикоиды, синтезируемые в организме человека – гидрокортизон и кортизон, а минералокортикоид – альдостерон.
· Глюкокортикоиды – стероидные противовоспалительные средства, в отличие от нестероидных – ненаркотических анальгетиков (аспирин, индометацин и другие)[1]. Основными показаниями к применению глюкокортикоидов являются: коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, острый лимфобластный и миелобластный лейкозы, инфекционный мононуклеоз, нейродермит, экземаи другие кожные болезни, различные аллергические заболевания, гемолитическая анемия, гломерулонефрит, острый панкреатит, вирусный гепатит, профилактика и лечение шока. Способность глюкокортикоидов подавлять иммунитет (иммунодепрессивное действие) используется при пересадке (трансплантации) органов и тканей для подавления реакции отторжения, а также при различных аутоиммунных заболеваниях. Минералокортикоиды находят применение при лечении болезни Аддисона, миастении, общей мышечной слабости, адинамии, гипохлоремии и других заболеваний, связанных с нарушением минерального обмена. Кортикостероиды входят в состав многих комбинированных препаратов для местного применения при лечении кожных болезней.
· Разнообразие фармакологических эффектов глюкокортикоидов обусловливает не только их высокую терапевтическую ценность, но и возможность появления нежелательных реакций[1]. Наиболее часто встречающимися побочными действиями глюкокортикоидов являются: задержка натрия и воды с возможным появлением отёков, потеря калия, повышение артериального давления, повышение уровняглюкозы в крови (вплоть до сахарного диабета – его называют стероидным), усиление выделения кальция и остеопороз, замедление процессов регенерации тканей, обострение язвенной болезни, понижение сопротивляемости инфекциям, повышение свертываемости крови с риском тромбоза, появление угрей, лунообразное лицо, ожирение, нарушение менструального цикла, неврологические расстройства и другие. Следует также учитывать, что слишком длительное применение наружных кортикостероидных гормонов может вызвать серьёзные побочные эффекты: тахифилаксию, атрофиюкожи, стрии, развитие грибковых и бактериальных инфекций, аллергии и глаукому
АДРЕНОМИМЕТИКОВ,ИНГИБИТОРОВ ФДЭ,ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ .ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ,ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
При действии на организм антигенов активируется система гуморального иммунитета и образуются антитела класса Е, которые фиксируются на тучных клетках.
При повторном поступлении в организм антиген взаимодействует с антителами. Это ведет к дегрануляции тучных клеток, выделению из них медиаторов аллергии ( гистамин и др.) и развитию аллергических реакций.
По тяжести течения аллергические реакции делят на:
1) легкие - крапивница, зуд, сенная лихорадка;
2) средней тяжести - ангионевротический отек, сывороточная болезнь;
3) тяжелые - анафилактический шок.
В качестве противоаллергических средств используют:
1) антигистаминные средства, блокирующие Н1-рецепторы;
2) средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток;
3) глюкокортикоиды;
4) симптоматические средства.
Антигистаминные средства, блокирующие Н1-рецепторы
Гистамин - биогенное вещество, которое принимает участие в развитии аллергии, воспаления; стимулирует секрецию НС1.
Гистамин расширяет кровеносные сосуды, повышает их проницаемость, снижает артериальное давление, повышает тонус бронхов. Эти эффекты связаны в основном с возбуждением гистамино-вых Н1-рецепторов.
Лекарственные средства, блокирующие Н1-рецепторы, применяют при аллергических реакциях — крапивнице, кожном зуде, аллергическом конъюнктивите, ангионевротическом отеке (отек Квинке), вазомоторном рините и др. Блокаторы Н1-рецепторов, проникающие в ЦНС, оказывают седативное действие.
Дифенгидрамин (димедрол) блокирует центральные и периферические Н1-рецепторы; эффективно ослабляет аллергические реакции. Действует 4—6 ч. В качестве противоаллергического средства дифенгидрамин назначают чаще всего внутрь 1—3 раза в день. Возможно внутримышечное или внутривенное капельное введение препарата. Под кожу дифенгидрамин не вводят в связи с раздражающим действием.
В связи с блокадой центральных Н1-рецепторов дифенгидрамин оказывает седативное, снотворное действие, снижает возбудимость центральных звеньев вестибулярного аппарата. Препарат применяют в качестве снотворного средства, а также для профилактики болезни движения (морская и воздушная болезни).
Побочные эффекты дифенгидрамина: кратковременное онемение слизистой оболочки рта, сонливость, слабость.
При аллергических реакциях применяют клемастин (тавегил), который отличается от дифенгидрамина более продолжительным действием (около 12 ч).
Прометазин (дипразин, пипольфен) - производное фенотиази-на (с. 140). Высокоэффективное противоаллергическое средство. Оказывает также седативное, противорвотное действие; потенцирует действие средств для наркоза, снотворных и анальгетичес-ких веществ. Как и другие фенотиазины, обладает М-холино-блокирующими и а-адреноблокирующими свойствами. Действует 4-5 ч.
Применяют прометазин при аллергических реакциях (в том числе при контактном дерматите, нейродермите), при нарушениях вестибулярного аппарата, при подготовке к хирургическим операциям.
Препарат назначают внутрь 3—4 раза в день, а также вводят внутримышечно или внутривенно.
Побочные эффекты прометазина: онемение слизистой оболочки рта, сухость во рту, сонливость, артериальная гипотензия, констатация; при внутримышечном введении возможны инфильтраты.
Хлоропирамин (супрастин) помимо противоаллергических свойств, обладает М-холиноблокирующими, спазмолитическими свойствами. Оказывает умеренное угнетающее влияние на ЦНС. Длительность действия 4—6 ч.
В связи с тем, что седативное и снотворное действие указанных препаратов не всегда желательно, были синтезированы антигистаминные средства II поколения — астемизол, терфенадин, а затем — III поколения — азеластин, лоратадин (кларитин). В отличие от антигистаминных средств I поколения эти препараты практически не угнетают ЦНС и отличаются более продолжительным противоаллергическим действием. Так, астемизол и лоратадин назначают 1 раз в сутки.Средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток
(средства, стабилизирующие мембраны тучных клеток)
Препараты этой группы препятствуют высвобождению из тучных клеток медиаторов аллергии и применяются для предупреждения приступов бронхиальной астмы.
Недокромил применяют ингаляционно в виде дозированного аэрозоля по 2 дозы (4 мг) 2-4 раза в сутки.
Кромоглициевая кислота (кромолин, интал) назначают ингаляционно в виде аэрозоля или порошка для ингаляций 4—6 раз в сутки.
Кетотифен стабилизирует мембраны тучных клеток и блокирует ги-стаминовые Н α -рецепторы. Назначают внутрь 2 раза в день.
Глюкокортикоиды (с. 266) обладают противовоспалительными и им-муносупрессивными свойствами. Угнетают продукцию антител. Кроме того, глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток.
В связи с этим глюкокортикоиды эффективны при различных аллергических реакциях. Применяют глюкокортикоиды в основном при тяжелых и средней тяжести проявлениях аллергии (анафилактический шок, отек Квинке, сывороточная болезнь и др.). В дерматологической практике глюкокортикоиды используют при аллергических поражениях кожи.
Симптоматические противоаллергические средства
Адреналин — средство выбора для купирования анафилактического шока (смертельно опасная аллергическая реакция, которая сопровождается падением артериального давления, бронхоспазмом, отеком гортани).
В связи со стимуляцией β 2-адренорецепторов адреналин расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм; в связи с активацией а-адренорецепторов — повышает артериальное давление.
Адреналин вводят внутримышечно (0,5 мл 0,1% раствора), а в тяжелых случаях — внутривенно в изотоническом растворе натрия хлорида (5 мл 0,01% раствора в течение 5 мин). Кроме адреналина, при анафилактическом шоке проводят ингаляцию кислорода, внутривенно вводят глюкокортикоиды.
Для купирования бронхоспазма ингаляционно применяют β2-адреномиметики -сальбутамол, тербуталин, фенотерол,а также внутривенно водят аминофиллин(эуфиллин). Действующее начало ами-нофиллина — теофиллин относится к диметилксантинам и обладает миотропными спазмолитическими свойствами.
Помимо симптоматического эффекта, средства, стимулирующие β2- адренорецепторы, и ксантины могут оказывать и этиотропное действие. Вещества этих групп повышают уровень цАМФ в цитоплазме тучных клеток (β2-адреномиметики активируют аденилатциклазу; ксантины ингибируют фосфодиэстеразу). В связи с этим Са2+депонируется в эндоплазматическом ретикулуме, уменьшается содержание Са2+в цитоплазме, поэтому уменьшается выделение медиаторов аллергии.
92.ФАРМОКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА ПРОТИВОГИСТАМИННЫХ СРЕДСТВ. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БЛОКАТОРОВ Н1- РЕЦЕПТОРОВ РАЗНЫХ ПОКАЛЕНИЙ.ПРИМЕНЕНИЕ,ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ.
Противогистаминные средства блокируют рецепторы тканей, чувствительные к гистамину. Высвобождение свободного гистамина под влиянием противогиста -минных средств практически не изменяется. Не влияют они и на синтез гистамина.Существующие гистаминовые рецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к противогистаминным веществам разного химического строения, что свидетельствует о различиях в их морфофункциональной организации. Выделяют следующие основные подтипы рецепторов, с которыми взаимодействует гистамин: Н,—Н4-рецепторы'Стимуляция гистамином ^-рецепторов вызывает сокращение гладких мышц кишечника, бронхов, матки. Гистаминовые Н2-рецепторы участвуют в регуляции секреторной активности желез желудка, деятельности сердца, липидного обмена. Кроме того, Н2-рецепторы, по-видимому, играют определенную роль в развитии аллергических и иммунных процессов, так как они обнаружены на мембранах лимфоцитов, тучных клеток, нейтрофильных и базофильных лейкоцитов. В сосудах имеются оба типа рецепторов. В связи с этим в развитии гипотензии на гистамин участвуют как Н,-, так и Н2-рецепторы (последние в значительно меньшей степени). Оба типа рецепторов, чувствительных к гистамину, обнаружены и в ЦНС.Сокращенное обозначение Н происходит от Histamine.
Противогистаминные средства, блокирующие Н ^рецепторы, устраняют или уменьшают следующие виды действия гистамина: повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки; понижение артериального давления (частично); увеличение проницаемости капилляров с развитием отека; гиперемию и зуд при инт-радермальном введении гистамина или при высвобождении в коже эндогенного гистамина. Эти вещества не влияют на стимуляцию гистамином секреции желез желудка.Наиболее распространенные препараты этой группы по химическому строению могут быть отнесены к следующим рядам соединений:
этаноламины — димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид, бенадрил), таве-гил (клемастин);
этилендиамины — супрастин (хлоропирамин); фенотиазины — дипразин (прометазина гидрохлорид, пипольфен); производные хинуклидина — фенкарол (квифенадин); тетрагидрокарболины — диазолин (мебгидролина нападисилат, омерил); производные пиперидина1— лоратадин (кларитин).
Помимо специфического антагонизма с гистамином в периферических тканях и противоаллергической активности, блокаторы гистаминовых Hj-рецепторов характеризуются и рядом других свойств. Так, для димедрола, дипразина и супрасти-на типично угнетающее влияние на ЦНС (что связано с блокадой центральных Н,-рецепторов). Проявляется это седативным и снотворным эффектами. Дипразин усиливает действие средств для наркоза, опиоидных анальгетиков и местных анестетиков. Кроме того, он в небольшой степени снижает температуру тела. В очень высоких дозах указанные препараты вызывают двигательное и психическое возбуждение, бессонницу, тремор, повышение рефлекторной возбудимости.
Тавегил, фенкарол и лоратадин обладают незначительным седативным эффектом.
Диазолин практически не влияет на ЦНС, чем существенно отличается от других препаратов (особенно от дипразина, димедрола и супрастина).Большинство препаратов характеризуются в различной степени выраженными анестезирующими свойствами. Димедрол обладает вполне отчетливой ганг-лиоблокирующей активностью, в связи с чем может понижать артериальное давление. Дипразин, как и другие производные фенотиазинового ряда, блокирует а-адренорецепторы. Дипразин, димедрол и супрастин обладают умеренными спазмолитическими свойствами; у ряда веществ отмечена м-холиноблокирующая активность .Всасываются рассматриваемые средства хорошо как при парентеральном, так и при энтеральном введении. Длительность действия димедрола, супрастина, дипразина, фенкарола 4—6 ч, тавегила 8—12 ч, лоратадина 24 ч. Продолжительность эффекта диазолина может достигать 2 сут и более.Применяют препараты данной группы главным образом при различных аллергических поражениях кожи и слизистых оболочек: крапивнице, ангионевро-тическом отеке, сенной лихорадке, рините и конъюнктивите, при аллергических состояниях, связанных с приемом антибиотиков или других медикаментов. Малоэффективны они при бронхиальной астме и анафилактическом шоке (в последнем случае препаратом выбора является адреналин).Блокаторы гистаминовых Н,-рецепторов, угнетающие ЦНС, иногда используют с целью снотворного и седативного действия (например, димедрол), редко — при паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, вестибулярных расстройствах.Вводят препараты энтерально, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Препараты, обладающие раздражающими свойствами (например, дипразин, фенкарол, диазолин), при приеме внутрь целесообразно назначать после еды.Переносятся блокаторы гистаминовых Hj-рецепторов, как правило, хорошо. При применении некоторых препаратов, обладающих м-холиноблокирующей активностью, возможна сухость слизистой оболочки ротовой полости. Димедрол, дипразин и супрастин могут вызывать седативный эффект, сонливость.Препараты с седативными свойствами не рекомендуется принимать во время работы представителям профессий, требующих особенно большого внимания и быстрых реакций (работникам транспорта и т.п.). В данном случае целесообразно назначение диазолина, обычно не влияющего на ЦНС. Возможно также использование тавегила, фенкарола и лоратадина. Однако важно удостовериться в отсутствии повышенной чувствительности к этим препаратам.При заболеваниях печени и почек противогистаминные средства следует использовать с осторожностью.При работе сотрудников фармацевтических предприятий и медперсонала с дипразином необходимо соблюдать меры предосторожности, так как могут возникать аллергические поражения кожных покровов и слизистых оболочек.
93.ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ И ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ.КЛАССИФИКАЦИЯ.ХАРАКТЕРИСТИКА И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ.ПРИМЕНЕНИЕ.ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
Средства, стимулирующие (нормализующие) иммунные реакции, используют в комплексной терапии иммунодефицитных состояний, хронических инфекций, злокачественных опухолей. В качестве иммуностимуляторов применяют биогенные вещества (препараты тимуса, интерферонов, интерлейкин-2, БЦЖ1) и синтетические соединения (например, левамизол).В медицинской практике используется ряд препаратов тимуса, обладающих иммуностимулирующим эффектом (тималин, тактивин и др.). Относятся они к полипептидам или белкам.Тактивин (Т-активин) нормализует количество и функцию Т-лимфоцитов (при иммунодефицитных состояниях), стимулирует продукцию цитокинов, восстанавливает подавленную функцию Т-киллсров и в целом повышает напряженность клеточного иммунитета. Применяют его при иммунодефицитных состояниях (после лучевой терапии и химиотерапии у онкологических больных, при хронических гнойных и воспалительных процессах и т.д.), лимфогранулематозе, лимфолейкозе, рассеянном склерозе.Интсрфероны, относящиеся к группе цитокинов, оказывают противовирусное, иммуностимулирующее и антипролиферативное действие. Выделяют а-, р-и у-интерфероны. Наиболее выраженным регулирующим влиянием на иммунитет обладает интерферон-у. Иммунотропное действие интерферонов проявляется в активации макрофагов, Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров. Выпускают препараты естественного интерферона, получаемого из донорской крови человека (интерферон, интерлок), атакже рскомбипантные интерфероны (ре-афероп, интрон-А, бетаферон). Применяют их при лечении ряда вирусных инфекций (например, гриппа, гепатита; , а так же при некоторых опухолевых заболеваниях (при миеломе, лимфоме из В-клеток).
Кроме того, в качестве иммуностимуляторов иногда используют так называемые интерферопогены (например, полудан, продигиозан), повышающие продукцию эндогенных интерферонов.
В качестве иммуностимуляторов назначают также некоторые интерлейкины, например рекомбинантный иптерлсйкин-2.
БЦЖ используется для вакцинации против туберкулеза. В настоящее время препарат иногда применяют в комплексной терапии ряда злокачественных опухолей. БЦЖ стимулирует макрофаги и, очевидно, Т-лимфоциты. Некоторый положительный эффект отмечен при острой миелоилной лейкемии, некоторых видах лимфом (не относящихся к лимфоме Ходжкина), при раке кишечника и грудной железы, при поверхностном раке мочевого пузыря.
Одним из синтетических препаратов является левамизол (декарис). Применяется в виде гидрохлорида. Он обладает выраженной противоглистной активностью (см. главу 33), а также иммуностимулирующим эффектом. Механизм последнего недостаточно ясен. Имеются ланные о том, что левамизол оказывает стимулирующее влияние на макрофаги и Т-лимфоциты. Продукцию антител он не изменяет. Следовательно, основной эффект левамизола проявляется в нормализации клеточного иммунитета. Применяют его при иммунодефицитных состояниях, некоторых хронических инфекциях, ревматоидном артрите, ряде опухолей.
Назначают левамизол в комбинации со специфически действующими препаратами. Вводят внутрь. При однократном приеме побочных эффектов практически не наблюдается. Вместе с тем при повторных введениях левамизола, особенно если дозы велики, возникают различные побочные проявления, в том БЦЖ (BCG) — бацилла Кальметта— Герспа. Является непатогенной бациллой туберкулеза рогатого скота, продуцирующей
94.ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ.КЛАССИФИКАЦИЯ.ХАРАКТЕИСТИКА И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ.ПРИМЕНЕНИЕ.ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
Иммунодепрессанты – это препараты, которые подавляют реакцию организма в результате обратимого угнетения функций иммунокомпетентных клеток.
Классификация.
1. Малые иммунодепрессанты:
• НПВС
1. Средние иммунодепрессанты:
• СПВС
1. Большие иммунодепрессанты:
• ПОП (противоопухолевые препараты)
Механизм действия
Угнетают синтез белков, нуклеиновых кислот и процессов клеточного деления.
Общие свойства.
1. Характерен “синдром отмены”.
2. Отсутствие избирательного иммунодепрессивного действия.
3. Характерен выраженный угнетающий эффект на функции других быстро пролиферирующих клеток (клеток крови, слизистой оболочки, половых клеток).
Показания к применению:
1. Заболевания соединительной ткани, так называемые коллагенозы.
2. Хронический миокардит.
3. Аутоиммунные заболевания крови.
4. Цирроз печени.
5. Рассеянный склероз.
6. Псориаз.
7. Трансплантация органов.
Противопоказания.
1. Угнетение функции кроветворения.
2. Выраженная нефро- и гепатопатия.
3. Острые инфекции.
4. Беременность.
ПРЕПЕРАТЫ ГРУППЫ АНТИДЕПРЕССАНТОВ МОЖНО РАЗДЕЛИТЬ:
Цитостатики и антибиотики (азатиоприн, циклофосфан, метотрексат, актиномицины С и Д, колхицин). Цитостатики обладают антипролиферативной активностью (подавляют размножение и рост клеток), угнетают выработку интерферонов, лимфокинов и альвеолярных макрофагов. Применяются цитостатики для подавления реакции отторжения при трансплантации органов и тканей, в комплексной терапии ревматоидного артрита, псориаза, аутоиммунных заболеваний, тяжелых форм болезни Крона, остротекущем рассеянном склерозе и миастении, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.
Антибиотики вырабатываются микроорганизмами, или производятся их синтетические аналоги. Они способны угнетать рост других микроорганизмов, за счет подавления синтеза антибактериальных белков. А воздействуя на обмен ДНК и РНК, оказывать еще и цитотоксическое действие. Антибиотики применяются для лечения инфекций ЛОР-органов, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, лечения и профилактики хирургических инфекций.
• Алкилирующие препараты (циклофосфамид, хлорбутин). Во время первой мировой войны они использовались в качестве боевых отравляющих веществ. Их мишенью являются белки и нуклеиновые кислоты, тогда как гормоны, витамины, жиры и углеводы алкилированию подвергаются слабо или не подвергаются совсем.
Хлорбутин влияет преимущественно на лимфоидную ткань. Обладает цитостатическими свойствами. Применяется для лечения лимфогранулематоза, хронического лимфолейкоза, деформирующего артрита.
• Антиметаболиты (меркаптопурин). Обладают способностью блокировать синтез нуклеиновых кислот и подавлять рост быстро размножающихся клеток (опухолевые клетки, незрелые лейкоциты). Меркаптопурин применяют для лечения острого лейкоза и хронического миелолейкоза.
• Глюкокортекостероидные гормоны (преднизолон, дексаметозон). Глюкокортекостероиды вырабатываются в надпочечниках. Обладают выраженным противовоспалительным и иммунодепрессивным эффектами. При остром стрессе и при длительных стрессовых нагрузках в крови содержится повышенное количество глюкокортекостероидов, что значительно угнетает иммунные реакции. Глюкокортекоидные гормоны применяются при выраженных аллергических реакциях, анафилактическом шоке, саркоидозе, печеночной коме, псориазе, кератите, многих инфекционных и аутоиммунных заболеваниях.
Осложнения, которые могут развиться при приеме глюкокортекостероидов:
• Остеопороз и повышенная ломкость костей в результате потери кальция.
• Задержка роста при применении этих средств у детей.
• Увеличение риска инфекций.
• Избыточная масса тела.
• Гирсутизм (повышенное оволосение тела).
• Задержка заживления ран.
• Снижение выработки гормонов надпочечниками.
• Язвы желудка.
Побочные эффекты иммунодепрессантов:
• Возможная активация роста злокачественных заболеваний.
• Пониженная сопротивляемость инфекциям.
• Препараты могут вызывать нарушения развития плода у беременных женщин.
• Угнетение кроветворения.
95.ПРОТИВОАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.КЛАССИФИКАЦИЯ.ФАРМАКОДИНАМИКА ПРЕПАРАТОВ.ПРИМЕНЕНИЕ.ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
Противоатеросклеротические средства — лекарственные средства, предупреждающие развитие атеросклероза. Различают П. с., снижающие в крови содержание атерогенных липопротеинов, и П. с., препятствующие повреждению интимы кровеносных сосудов.
К группе противоатеросклеротических средств, снижающих в крови содержание атерогенных липопротеинов, относятся холестирамин, колестипол, клофибрат, кислота никотиновая, ловастатин и мевастатин.
Холестирамин — анионообменная смола, которая при приеме внутрь образует комплексы с желчными кислотами и препятствует их всасыванию в кишечнике. В связи с этим в печени увеличивается образование желчных кислот из холестерина и снижается его содержание. В качестве ответной реакции на снижение уровня холестерина в печени повышается образование рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Циркулирующие в крови и выполняющие роль переносчика холестерина ЛПНП, соединяясь с указанными рецепторами, подвергаются рецепторзависимому эндоцитозу, вследствие чего их содержание в крови снижается. В связи с этим в крови может повышаться уровень липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП), являющихся предшественниками ЛПНП, и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), являющихся предшественниками ЛППП. Сходными с холестирамином свойствами обладает колестипол.
Клофибрат активирует липопротеинлипазу, которая способствует превращению ЛПОНП в ЛППП и ЛППП в ЛПНП. Вследствие этого в крови снижается содержание ЛПОНП и ЛППП. Уровень ЛПНП при применении клофибрата может снижаться, не изменяться или повышаться. Имеются также данные об угнетающем влиянии клофибрата на синтез холестерина. Однако, по-видимому, это имеет второстепенное значение в механизме гиполипидемического действия клофибрата.
Никотиновая кислота оказывает противоатеросклеротическое действие в дозах во много раз превышающих те, в которых она используется в качествевитаминного средства. В высоких дозах никотиновая кислота угнетает активность триглицеридлипазы жировых и мышечных клеток и тем самым нарушает расщепление триглицеридов в них, что ведет к снижению образования жирных кислот. В результате этого синтез триглицеридов и соответственно ЛПОНП в печени угнетается. Поскольку ЛПОНП являются предшественниками ЛППП, а те, в свою очередь, предшественниками ЛПНП, в крови понижается содержание не только ЛПОНП, но и ЛППП и ЛПНП, т.е. всех атерогенных липопротеинов. Уровень антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) под влиянием никотиновой кислоты повышается.
Ловастатин и мевастатин (компактин) нарушают синтез холестерина в печени, что приводит к увеличению образования рецепторов ЛПНП. Наступающее вследствие этого усиление рецепторзависимого эндоцитоза ЛПНП сопровождается уменьшением их содержания в крови. Ловастатин и мевастатин снижают также уровни ЛПОНП и ЛППП в крови. Уровень ЛПВП при этом повышается.
К группе П. с., препятствующих повреждению интимы кровеносных сосудов, относятся пармидин, антиагреганты и антиоксиданты.
Пармидин препятствует повреждению эндотелия сосудов, в частности блокируя действие брадикинина. Кроме того, пармидин способствует регенерации поврежденных эластичных и мышечных волокон стенки сосудов.
Противоатеросклеротическое действие антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты, антурана и др.) связано, очевидно, с тем, что, угнетая агрегацию тромбоцитов, препараты данной группы нарушают выделение из тромбоцитов биологически активных веществ, повреждающих интиму сосудов.
Одной из причин повышения агрегации тромбоцитов может быть нарушение синтеза эндогенного антиагреганта простациклина в сосудистой стенке вследствие ингибирования фермента простациклинсинтетазы перекисями липидов. В связи с этим противоатеросклеротическое действие оказывают антиоксиданты, в частности препараты витамина Е, предупреждающие образование перекисей липидов.
Поскольку развитию атеросклеротического поражения кровеностных сосудов способствует повышение АД, для профилактики атеросклероза при артериальной гипертензии используют гипотензивные средства (см. Антигипертензивные средства).
Антиатеросклеротическими свойствами обладают также препараты гормонов щитовидной железы тироксин и трийодтиронин, которые способствуют катаболизму холестерина. Однако специфические гормональные свойства этих препаратов препятствуют их широкому применению в качестве П. с.
Показания и противопоказания к использованию отдельных П. с. в значительной степени определяются типами гиперлипопротеинемии, т.е. повышением уровней в крови тех или иных липопротеинов, так как препараты данной группы оказывают неодинаковое влияние на содержание различных их фракций. Так, холестирамин показан при II типе гиперлипопротеинемии, характеризующемся повышением уровня ЛПНП, и противопоказан при III и IV типе, при которых отмечается повышение уровней соответственно ЛППП и ЛПОНП. Клофибрат наиболее эффективен при III типе, а также при IV и отчасти при IIб типе гиперлипопротеинемии, для которых характерно повышение уровней ЛПНП и ЛПОНП. Никотиновую кислоту, ловастатин и мевастатин применяют при всех типах гиперлипопротеинемии.
Очевидно, что во всех случаях атеросклероза при отсутствии соответствующих противопоказаний можно назначать П. с., препятствующие повреждению интимы сосудов, в частности пармидин.
Побочное действие отдельных препаратов из числа П. с. проявляется неодинаково. Например, к побочным эффектам холестирамина относятся тошнота, запоры, нарушение всасывания жирорастворимых веществ (в частности, витамина К) и ряда лекарственных препаратов (фенобарбитала, гидрохлоротиазида, сердечных гликозидов, антикоагулянтов непрямого действия и др.). Клофибрат вызывает тошноту, рвоту, понос, головные и мышечные боли, аритмии сердца, задержку желчеотделения с образованием желчных камней. Препарат противопоказан при заболеваниях печени, почек, при беременности; при сочетании с антикоагулянтами дозу клофибрата снижают. Применение никотиновой кислоты в высоких дозах может сопровождатсья тошнотой, расширением кровеносных сосудов (особенно сосудов кожи лица, рук), снижением АД, гиперпигментацией и зудом кожи, нарушениями функции печени, гипергликемией, гиперурикемией. Относительными противопоказаниями к назначению этого препарата являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, подагра, сахарный диабет. При использовании пармидина возможны тошнота, головная боль. Левостатин обычно хорошо переносится больными, однако возможны тошнота, диарея или запор, метеоризм, сухость во рту, анорексия, повышение в крови уровня печеночных аминотрансфераз; головокружение, головная боль, бессонница, судороги, парестезии; редко — миалгии, миопатии, гепатит.
Дозы, способы применения и формы выпуска основных П. с. приводятся ниже.
Кислота никотиновая (ниацин, витамин РР, витамин В3 и др.) — таблетки по 0,05 г. Назначают внутрь вначале по 0,1 г 3 раза в день (во время еды). Через 1—3 нед дозу постепенно увеличивают до 3—5 г в сутки.
Клофибрат (липомид, микслерон, атромидин и др.) — капсулы по 0,25 г. Принимают внутрь по 0,5—0,75 г 3 раза в день (после еды). Лечение проводят курсами по 20—30 дней.
Ловастатин (мевакор, медостатин) — таблетки по 20 и 40 мг. Назначают внутрь по 10—20 мг 1 раз в сутки (вечером во время еды); при необходимости дозу увеличивают 1 раз в 4 нед. Максимальная суточная доза — 80 мг.
Пармидин (продектин, ангинин и др.) — таблетки по 0,25 г. Назначают внутрь по 0,25—0,5 г 3—4 раза в день. Курс лечения 2—6 мес.
Холестирамин — порошок. Применяют внутрь по 12—16 г в сутки в 3—4 приема.
96.ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ.
Подагра проявляется повышением содержания в крови мочевой кислоты, отложением ее микрокристаллов в суставах и других тканях, а также образованием камней из мочевой кислоты (уратов) в мочевыводящих путях. Мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуриновых оснований. Из организма выводится почками. В почечных клубочках происходит фильтрация мочевой кислоты (примерно 95% от содержания в плазме крови), в проксимальных почечных
.канальцах — практически полная реабсорбция. Второй этап заключается в секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах и ее последующей повторной активной реабсорбции (~ 80%).
К числу средств, применяемых при лечении подагры, относятся препараты, уменьшающие содержание мочевой кислоты в крови, а также противовоспалительные средства. Уменьшить содержание мочевой кислоты в плазме крови можно двумя путями:
1) повышением выведения мочевой кислоты из организма;
2) угнетением образования мочевой кислоты.
Препараты, способствующие выведению мочевой кислоты, называют урикозурическими средствами. К ним относятся антуран, этамид, пробенецид, бензбромарон. Их применяют для профилактики приступов подагры.
Сульфинпиразон (антуран) является производным пиразолона (сходен по структуре с бутадионом). В больших дозах угнетает реабсорб-цию мочевой кислоты в прокси-
мальных почечных канальцах, что повышает ее выведение с мочой. В малых дозах снижает се