Сердечные гликозиды: строение,классификация.Применение ЛРС и фитопрепаратов (ЛСРП),содержащих кардиогликозиды.

Определение. В-ва растительного, реже животного происхождения, агликоны которых являются стероидами – производными циклопентанпергидрофенантрена, имеющими у С₁₇ ненасыщенное пяти- или шестичленное лактонное кольцо, и ооказывающими специфическое действие на сердечную мышцу. Точнее, они вызывают задержку сердечного ритма в стадии систолы, а в больших дозах и остановку его, т.е. являются сердечными ядами. Но в малых дозах эти гликозиды улучшают деятельность сердца: они делают сокращения сердечной мышцы более редкими и более сильными.

В химич отношении КГ достаточно сходны, поскольку все они в агликоновой части (в части молекулы без гликозидного осттака) имеют одну базовую структуру циклопентанпергидрофенантрена, в которой у атома С₁₇ обнаруживается еще лактонное кольцо: 5-членное с одной ненасыщенной связью или 6-членное с двумя ненасыщенными связями. В циклопентанпергидрофенантреновом остове молекул сердечных гликозидов С-атомы нумеруются, начиная с верхнего атома С в кольце А, и далее против часовой стрелки, переходя на кольцо В (С₅-С₆) до С₁₀ в месте сочленения колец А и В, затем в кольце С с С₁₁ по часовой стрелке до С₁₄ и на кольцо D (С₁₄-С₁₅) и до С₁₇, где появляется радикал R – пяти- или шестичленное лактонное кол

Зависимость функциональной активности сердечных гликозидов от особенностей структуры их молекул. своеобразие действия обусловлено рядом особенностей:

1. природой лактонного кольца у С₁₇;

2. структурой стероидного «скелета» генина (агликона);

3. природой радикала у С₁₀ генина;

4. наличием других заместителей атома водорода у различных атомов углерода, находящихся в различных местах стероидного «скелета»;

5. природой и числом мономеров сахарного компонента, присоединяемого к оксигруппе у С₃ стероидного «скелета» агликона.

В С₁₇ имеется важная связь – ответвление на еще одно кольцо – лактонное: 5-членное бутенолидное или 6-членное кумалиновое. Поэтому, в зависимости от того, какого типа лактонное кольцо будет стоять у С₁₇, кардиотонические гликозиды подразделяют на две основные группы:

– карденолиды (R₁ – 5-членный лактон с одной енольной связью),

– буфадиенолиды (R₁– 6-членный лактон с двумя енольными связями)

Третьим важным фактором, влияющим на характер и степень активности сердечных гликозидов, является радикал R₂ у С₁₀ циклопентанпергидрофенантрена: метильный, альдегидный или карбонильный (спиртовой). Подавляющее большинство природных агликонов в этом положении имеет метильную или альдегидную группу, на основании которых все кардиогликозиды подразделяют на две подгруппы:

а) наперстянковые (с –СН₃);

б) строфантовые (с альдегидной или карбонильной)

но отметим также, что изменение альдегидной группы на карбонильную значительно ослабляет кардиотонический эффект на сердечную мышцу.

Как правилоэто – О-гликозиды. При гидролизе отщепление звеньев от сахаристой цепочки происходит также постепенно. В ЛРС содержатся сразу первичные и вторичные гликозиды кардиотонических генинов.

Сахара в цепочке D-типа (это – глюкоза, ксилоза, рамноза), однако, присутствуют и необычные, которые больше нигде не встречаются.

Чистые агликоны плохо удерживаются сердечной мышцей, их эффект кратковременный, они токсичны (кроме буфадиенолидов). На скорость и силу кардиотонического эффекта влияют и количество сахаристых мономеров в цепочке: наиболее сильное, но кратковременное действие оказывают монозиды; с удлинением углеводной цепочки действие сердечных гликозидов становится более мягким. Таким образом, сахаристые компоненты сердечных гликозидов кардинально не меняют характер действия генинов, но гидроксильные и метильные группы сахаров могут усиливать или ослаблять действие аналогичных групп агликона. Cахаристые части влияют на растворимость, всасывание и фиксацию (задержку) сердечных гликозидов в клетках сердечной мышцы, а также на силу и длительность кардиотонического действия, делая эффект этих веществ более или менее пролонгированным и резким.

Классификация.Сердечные гликозиды по их молекулярной структуре классифицируют на подгруппы:

1. карденолиды:

а) наперстянковые,

б) строфантовые,

в) строфантидоловые;

2. буфадиенолиды.

Физико-химические свойства сердечных гликозидов.В чистом виде выделенные из ЛРС сердечные гликозиды представляют собой бесцветные или бело-кремовые кристаллические вещества без запаха и горького вкуса. Для них характерна определенная точка плавления (около 200ºС) и оптическая активность (обусловленная присутствием в молекуле гликозильной части), многие сердечные гликозиды флуоресцируют в ультрафиолетовом свете.

Сердечные гликозиды плохо растворимы в органических растворителях (хлороформе, эфире), но хорошо растворимы в воде, а еще лучше – в водных растворах этанола и метанола. Чем длиннее сахарная цепочка кардиогликозидов, тем их растворимость в воде лучше. Агликоны же, наоборот, лучше растворимы в неполярных растворителях и нерастворимы в воде.

Молекулы СГ легко гидролизуются ферментами и в кислых значениях рН: их гликозильная цепочка ступенчато или полностью отщепляется от генина. Как правило, при ферментном гидролизе углеводный фрагмент расщепляется постепенно и мягко, одно звено за другим, а при кислотном – более резко, часто с отрывом больших кусков или даже всей сахаристой цепочки от агликона. Многие сердечные СГ достаточно быстро окисляются кислородом воздуха. К разрушению сердечных гликозидов приводит и нахождение их при повышенных значениях температуры. В щелочной среде, вследствие наступающего раскрытия лактонного кольца, сердечные гликозиды теряют свою кардиотоничекую активность и превращаются в биологически малоактивные изо-соединения. Таким образом, если кислая среда ведет к отделению сахаристой части от агликона, то щелочная приводит к утере сердечными гликозидами своих специфических кардиотонических свойств. Лучше всего эти свойства у сердечных гликозидов сохраняются при нейтральных показаниях рН. Эти обстоятельства следует учитывать при заготовке и сушке ЛРС и при технологии выделения из него кардиогликозидов.