Селективные ингибиторы ЦОГ-2 сульфонанилиды
Нимесулид (Nimesulide, Nimesil, Nise) Нимесулид является одним из первых высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, который был создан в начале 90-х гг XX в.
МД: Полагают, что у нимесулида имеется несколько компонентов механизма действия:
· В терапевтических дозах нимесулид угнетает преимущественно активность ЦОГ-2 и практически не влияет на ЦОГ-1. Избирательность действия нимесулида связана с тем, что его молекула имеет 2 участка, соединенных жестко под углом – сульфонанилидную часть (на рисунке расположена по горизонтали) и арильный остаток (на рисунке занимает вертикальное положение). Гидрофильный сульфонанилидный участок молекулы отвечает за блокирование бокового кармана ЦОГ-2, тогда как липофильный арильный участок занимает основной гидрофобный канал фермента. В связи с тем, что ЦОГ-1 не имеет бокового кармана молекула нимесулида не способна занять узкий гидрофобный канал фермента – выступающая под углом сульфонанилидная часть молекулы мешает проникновению нимесулида в фермент.
· Нимесулид способен снижать активность 5-ЛОГ – фермента, который обеспечивает синтез лейкотриенов из арахидоновой кислоты. Таким образом, под влиянием нимесулида нарушается одновременно как циклооксигеназный, так и липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты. Лейкотриены являются очень мощными хемоатрактантами – они привлекают нейтрофилы в очаг воспаления и обеспечивают процесс их активации. Поскольку уровень лейкотриенов в очаге воспаления понижается, поступление нейтрофилов в него замедляется, они остаются неактивными и не способны выделять вещества, отвечающие за повреждение воспаленных тканей.
· Нимесулид обладает способностью подавлять генерацию пероксидных радикалов нейтрофилами и нейтрализовать уже образованные радикалы. Как правило, в очаге воспаления, клетки иммунной системы под влиянием антигенов тканей и микроорганизмов подвергаются «кислородному взрыву» – они начинают интенсивно генерировать супероксидные и гидроксидные радикалы, которые выделяются в очаг воспаления и повреждают окружающие ткани. Благодаря подавлению «кислородного взрыва» нимесулид значительно ослабляет воспалительную деструкцию тканей.
· Подавляет синтез и выделение мощных провоспалительных цитокинов – фактора активации тромбоцитов (ФАТ) и ФНОa.
ФК: После приема внутрь нимесулид хорошо всасывается. В крови циркулирует, в основном, в связанном с белком состоянии (до 99%), поэтому при совместном применении с другими лекарственными средствами он способен вытеснять их из связи с белком и повышать концентрацию в крови свободной фракции этих лекарств. Период полуэлиминации нимесулида составляет 2-3 часа, но при этом в процессе метаболизма в печени 25% нимесулида превращается в фармакологически активный метаболит гидроксинимесулид. Пища замедляет скорость, но не влияет на степень абсорбции нимесулида.
ФЭ: Для нимесулида характерно противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое действие. В связи с тем, что нимесулид относительно селективен в отношении ЦОГ-2, которая играет важную роль в восприятии хронической боли, он хорошо устраняет длительно существующие болевые синдромы (например, боли при ревматических поражениях суставов), но значительно менее эффективен при острых болях, которые развиваются при участии ЦОГ-1 (например, головные боли, менструальные боли).
Нимесулид не оказывает существенного влияния на функции тромбоцитов и не способен оказывать антиагрегантное действие. Это связывают с тем, что в синтезе ТхА2 (проагреганта) основную роль играет ЦОГ-1, а не ЦОГ-2.
Необходимость создания НПВС лишенного антиагрегантного действия была одной из причин, побудивших синтезировать селективные ингибиторы ЦОГ-2. Считалось, что эти средства будут весьма полезны при лечении воспалительных процессов у лиц с патологией свертывающей системы крови. К сожалению, на практике все оказалось не так однозначно: применение нимесулида не сопровождалось снижением свертывающей способности крови и развитием кровотечений, но приводило к незначительному увеличению числа тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда). В настоящее время феномен усиления свертывающей активности крови под влиянием нимесулида объясняют тем, что при синтезе простациклина PgI2 большую роль играет именно ЦОГ-2 (а не ЦОГ-1). Поэтому, угнетение активности ЦОГ-2 приводит к тому, что синтез в эндотелии антиагреганта простациклина падает и в то же время синтез тромбоксана ЦОГ-1 в тромбоцитах не страдает и его малейшее повышение способно спровоцировать тромбоз.
Показания для применения и режим дозирования:
· Хронические воспалительные процессы опорно-двигательного аппарата, ревматоидный артрит, остеоартриты, бурситы, тендиниты, остеоартрозы.
· Как анальгетическое средство при болях в послеоперационном периоде.
Применяют нимесулид внутрь по 100 мг 2 раза в день.
НЭ: В связи с тем, что нимесулид относительно селективен в отношении ЦОГ-2 он практически не изменяет синтез простагландинов ЦОГ-1 и не нарушает их физиологические функции: он крайне редко вызывает гастротоксические эффекты (образование язв и эрозий в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки). Однако, надежды на то, что лекарство не будет оказывать влияние на ренальные (почечные) эффекты простагландинов не оправдались.
В настоящее время четко показано, что при синтезе простагландинов в почках функционирует как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 (функции которой нимесулид способен нарушать). Прием нимесулида (особенно совместно с петлевыми диуретиками) приводит к развитию острого тубуло-интерстициального нефрита, канальцевого некроза почек и даже острой почечной недостаточности. Вследствие такого негативного влияния на функцию почек нимесулид был запрещен для клинического применения в США, а новый сульфонанилид – флосулид был отозван фирмой-производителем с III фазы клинических испытаний. В Европе прием нимесулида разрешен, так как несмотря на нефротоксическое действие этот серьезный нежелательный эффект проявляется достаточно редко.
ФВ: гранулы д/суспензии оральной 100 мг в пакетиках, таблетки 100 мг, таблетки диспергируемые 50 мг, суспензия 50 мг/5 мл (1%) флаконы по 60 мл, гель 1% в тубах по 20,0.
Таблица 7. Сравнительная характеристика НПВС
Лекарство | Антипиретический | Противовоспалительный | Анальгетический | Эффект. | ЦОГ-1† ЦОГ-2 |
Аспирин (АСК) | ËË | ËË | ËË | 1,00 | |
Дифлунизал | ▬ | ËË | ËËË | 1,40 | |
Парацетамол | ËË | ▬ | ËË | 1,00 | |
Фенилбутазон | Ë | ËËËË | ËË | 3,00 | |
Ибупрофен | ËË | Ë | ËË | 3,25 | 5,0-10,0 |
Напроксен | ËË | ËËË | ËËË | 2,60 | 10,0-18,5 |
Индометацин | ËË | ËËËË | ËËË | 1,30 | 22,3-33,0 |
Сулиндак | Ë | ËË | ËË | 30,9 | |
Диклофенак | ËËË | ËËË | ËËË | 1,0 | 2,2 |
Пироксикам | ËËË | ËËË | ËË | 12,5-33,0 | |
Теноксикам | ËË | ËËË | ËË | 15,0 | |
Кеторолак | Ë | ËË | ËËËË | 30,00* | |
Мефенам. к-та | ËËË | Ë/▬ | ËË | 0,75 | |
Набуметон | Ë | ËËË | ËË | 2,00-3,00 | 0,14 |
Целекоксиб | ▬ | ËËË | Ë | 0,003-0,01 |
Примечание: † – чем меньше отношение ЦОГ-1/ЦОГ-2=-lg[IC50 ЦОГ-1/IC50 ЦОГ-2], тем селективнее средство в отношении ЦОГ-2.