Производные салициловой кислоты (салицилаты).

Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid, Aspirin). МД: В настоящее время считают, что НПВС обладают классическим и альтернативными (дополнительными) механизмами реализации противовоспалительной активности.

Классический механизм противовоспалительного действия связан с тем, что молекула ацетилсалициловой кислоты (АСК) связывается с активным центром ЦОГ и ацетилирует остаток серина в положении 530 (ЦОГ-1) или 516 (ЦОГ-2). Такое ацетилирование приводит к тому, что фермент необратимо утрачивает свою активность и не способен осуществлять синтез простагландинов и запускать процесс воспаления. Следует отметить, что до настояшщего времени ацетилсалициловая кислота является единственным известным НПВС, которое необратимо инактивирует ЦОГ. Установлено, что в малых дозах (до 375 мг/сут) АСК блокирует преимущественно ЦОГ-1, тогда как в более высоких дозах – ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Альтернативные (ЦОГ-независимые) механизмы противоспалительного действия. Данные механизмы доказаны для АСК, но имеются не у всех из остальных НПВС:

· АСК подавляет активацию NF-kB – фактора транскрипции генов, который необходим для синтеза ряда воспалительных цитокинов (IL-1,6,8, TNF-a) и молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1). В отсутствие синтеза этих цитокинов подавляется активность хронического воспалительного процесса.

· Показано, что при воспалении в ткани активируется NO-синтаза II типа, которая образует оксид азота (NO) – мощный индуктор синтеза ЦОГ-2. АСК связывается с NO-синтазой и нарушает продукцию NO. В результате в клетке снижается синтез новых молекул ЦОГ-2 и продукция простагландинов под ее влиянием.

· АСК тормозит процессы ПОЛ и нарушает процесс генерации свободных радикалов, стабилизирует мембрану лизосом и уменьшает выделение протеолитических ферментов из них в очаг воспаления. Оба этих эффекта защищают клеточные структуры от повреждения.

· АСК изменяет конформацию фосфолипазы С и G-белков мембраны клетки. Это приводит к нарушению внутриклеточной передачи сигнала в клетках иммунной системы и подавлению хронической воспалительной реакции.

· АСК подавляет гликолиз и аэробное дыхание, снижает уровень дегидрогеназ дыхательной цепи, разобщает окисление и фосфорилирование. В результате этого снижается синтез АТФ и энергетическое обеспечение воспалительного процесса.

ФЭ: Все НПВС и ацетилсалициловая кислота в том числе оказывают 4 основных фармакологических эффекта:

1. Противовоспалительный эффект. Подавляя активность ЦОГ и NF-kB АСК нарушает образование простагландинов и цитокинов в очаге воспаления, тормозит развитие воспалительного процесса. Поскольку синтез простагландинов во время воспаления связан с активностью ЦОГ-2, подавление воспалительной реакции под влиянием АСК обусловлено блокадой именно этой изоформы фермента. Следует отметить, что все НПВС (и АСК в том числе) уступают глюкокортикостероидам по своей противовоспалительной активности.

2. Анальгезирующий эффект. НПВС уменьшают болевые ощущения. Полагают, что в развитии этого эффекта играет роль также несколько механизмов:

] НПВС блокируют ЦОГ и нарушают синтез простагландинов в болевом очаге. Простагландины необходимы для работы ноцицепторов (рецепторов, которые воспринимают чувство боли). Это т.н. периферический анальгетический эффект.

] НПВС блокируют ЦОГ и нарушают синтез простагландинов в ядрах таламуса, где располагаются подкорковые центры проводящих путей болевой чувствительности. В отсутствие простагландинов передача болевых импульсов в ядрах таламуса затрудняется.

] НПВС стимулируют синтез в нейронах кинурениновой кислоты, которая связывается с NMDA и AMPA рецепторами глютаминовой кислоты и блокирует эти рецепторы. Поскольку рецепторы глютамата блокируются, передача болевых импульсов нарушается.

] НПВС вызывают выброс опиатных пептидов – эндорфинов из ядер антиноцицептивной системы. Эндорфины тормозят ноцицептиную систему и нарушают проведение болевых импульсов.

АСК устраняет боли слабой и средней интенсивности, носящие, как правило, соматический характер: боли в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, головная и зубная боли. К сожалению, при висцеральных болях (воспаления внутренних органов, почечная и печеночная колики) АСК уступает опиоидным анальгетикам (морфиноподобным средствам). В целом, анальгетический эффект НПВС имеет ряд отличий от анальгетического эффекта опиоидных анальгетиков (см. табл.3.)

Таблица 3. Сравнительная характеристика анальгетического эффекта НПВС и опиоидов

Признак	НПВС	Опиоидные анальгетики
1. Вид боли 2. Характер эффекта     3. Применение для профилактики боли 4. Спазмогенный эффект 5. Привыкание 6. Лекарственная зависимость	Соматическая Снижают интенсивность боли не влияя на эмоциональное ее восприятие Неэффективно   Отсутствует Не развивается Не развивается	Любая Снижают интенсивность и эмоциональное восприятие боли Возможно и эффективно   Имеется Развивается Развивается

3. Антипиретический (жаропонижающий) эффект. АСК снижает повышенную температуру тела, но не влияет на нормальную температуру тела. Механизм антипиретического эффекта связан с влиянием НПВС на центр терморегуляции гипоталамуса.

В гипоталамусе имеется особая группа нейронов – термоустановочный центр (ТУЦ). Этот центр генерирует постоянный сигнал (sent point), с которым сравнивается температура притекающей к мозгу крови. Если температура крови ниже этого сигнала, то нейроны ТУЦ начинают синтезировать PgE₂, под влиянием которого активность центра теплопродукции возрастает. Если же температура крови выше этой точки, синтез простагландинов прекращается и активируется центр теплоотдачи.

При воспалении и инфекционном процессе клетки иммунной системы (макрофаги) вырабатывают пирогены (IL-1,6, ФНО-a), которые резко повышают установочный сигнал и нейроны ТУЦ воспринимают нормальную температуру крови как «пониженную». В ТУЦ начинается интенсивный синтез PgE₂ и активность центра теплопродукции возрастает. Прием НПВС нарушает синтез простагландинов и активация центра теплопродукции прекращается, усиливается работа центра теплоотдачи. В итоге, лишнее тепло удаляется из организма путем излучения (расширяются сосуды кожи) и испарения (включаются потовые железы).

4. Антиагрегационный эффект. Прием АСК нарушает реакцию склеивания (агрегации) тромбоцитов и приводит к некоторому удлинению времени кровотечения. Это связано с тем, что АСК необратимо блокирует ЦОГ в тромбоцитах и эндотелии и нарушает в них синтез тромбоксана А₂ и простациклина соответственно. Однако, в большей степени под влиянием НПВС нарушается синтез тромбоксана. Это связывают со следующими особенностями:

] ЦОГ тромбоцитов более чувствительна к действию НПВС, чем ЦОГ эндотелия. Поэтому, низкие концентрации АСК блокируют главным образом фермент тромбоцитов и не влияют на синтез простациклина в эндотелии.

] Тромбоциты – безъядерные клетки. После того, как АСК необратимо нарушит активность ЦОГ, новый фермент до конца жизни тромбоцита не образуется. Синтез тромбоксана возобновится только после того, как из костного мозга выйдут новые тромбоциты. В клетках эндотелия имеется ядро. Поэтому уже через несколько часов вместо инактивированной ЦОГ в клетках образуется новая ЦОГ, которая обеспечивает синтез простациклина.

В итоге, после применения АСК синтез тромбоксана резко сокращается и на этом фоне преобладает синтез простациклина. Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов, нарушает образование тромбоцитарных тромбов, улучшает текучесть крови и предупреждает спазм мелких сосудов (т.е. он улучшает реологические свойства микроциркуляторного русла).

Ацетилсалициловая кислота оказывает воздействие на обмен уратов. В дозе до 2,0 г/сут она снижает их экскрецию и концентрация мочевой кислоты в крови повышается. В дозе более 4,0 г/сут она увеличивает экскрецию уратов и уровень мочевой кислоты в крови падает.

ФК: Всасывание АСК при пероральном приеме происходит в желудке и верхней части тонкого кишечника. АСК представляет собой слабую кислоту с рК_а=3,5. Если рН желудка находится на таком уровне 50% молекул АСК находятся в неионизированном состоянии и способны быстро всасываться. При повышении рН более 3,5 доля неионизированных молекул снижается и всасывание АСК замедляется. Если же рН желудочного сока понижается менее 3,5, доля неионизированных молекул возрастает (при рН=1,5 она составляет 99%) и скорость всасывания АСК резко увеличивается. В то же время увеличивается и накопление АСК в клетках слизистой желудка (где рН находится на уровне »7,4 и 99,99% молекул АСК переходят в ионизированное состояние). Это приводит к тому, что вероятность повреждения защитного слизистого барьера желудка увеличивается.

В связи с вышеизложенным, при необходимости длительного применения АСК как противовоспалительного средства ее рекомендуют принимать после еды, растворив таблетку в ¼ стакана воды. В этом случае пища будет играть роль стимулятора секреции кислоты и буфера, который поддерживает рН желудочного сока на уровне 2,5-3,5. Напротив, при однократном введении АСК в качестве анальгетика ее можно применять и натощак, т.к. в этом случае абсорбция будет протекать быстрее и эффект проявится раньше.

В крови 50-70% АСК находится в связанном с белком состоянии. При этом, даже связанная с белком форма лекарства сохраняет свою биологическую активность (!). Сразу после введения АСК подвергается воздействию эстераз плазмы крови, эритроцитов и печени под влиянием которых до 50% АСК деацетилируется в салициловую кислоту еще до того, как она поступит в системный кровоток (пресистемная элиминация). Салицилаты хорошо проникают во все органы и ткани, однако диффузия через ГЭБ протекает медленно и менее полно.

Окончательный метаболизм АСК происходит в печени, при этом образуется до 6 метаболитов. Процесс метаболизма АСК является насыщаемым, т.е. мощность ферментов, которые его обеспечивают ограничена. Поэтому в низких дозах элиминация АСК протекает в соответствии с кинетикой первого порядка (скорость выведения и эффект пропорциональны концентрации), но если доза АСК превысит мощность ферментов метаболизма, то кинетика кислоты переходит на нулевой порядок (т.е. скорость выведения становится постоянной величиной, а эффект скачкообразно возрастает).

Показания для применения и режим дозирования:

1. Лечение ревматических заболеваний (ревматизм, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический и подагрический артрит, синдром Рейтера). АСК применяют в расчете на противовоспалительный и анальгетический эффекты. Их прием позволяет быстро добиться контроля над проявлениями заболевания, но следует помнить, что эффект АСК симптоматический, т.е. она позволяет быстро устранить все беспокоящие пациента симптомы, но при этом не способна существенно повлиять на течение заболевания. После однократного применения эффект сохраняется около 4 часов. АСК назначают по 4,0-6,0 г/сут в 3-4 приема.

2. Лечение болевого синдрома различной этиологии:

] головные и зубные боли, послеоперационные боли, боли при альгодисменорее;

] боли при неврологических заболеваниях: невралгия, радикулиты, ишиас, люмбаго;

] боли при неревматических заболеваниях опорно-двигательного аппарата: остеоартрозы, миозиты, тендиниты, бурситы, бытовые и спортивные травмы.

АСК применяют в дозе 1,5-2,0 г/сут в 3 приема.

3. Лечение лихорадки (гиперпирексии) при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Как правило, АСК назначают только в том случае если температура тела больше 38,5°С. Это связано с тем, что при температуре до 38°С в организме усиливается синтез защитных факторов (интерферонов, иммуноглобулинов) и снижать такую температуру нецелесообразно. В то же время у тех пациентов, которые ранее имели судорожный синдром снижение температуры тела возможно и при более низких ее значениях (если температура выше 37,5°С). Это связано с тем, что повышение температуры тела может спровоцировать т.н. «фебрильные» судороги. Обычно в качестве антипиретика АСК применяют в дозе 500 мг, при необходимости прием повторяют каждые 4 часа (но не более 2,0 г/сут).

4. Для снижения агрегации тромбоцитов и улучшения реологических свойств крови у пациентов с ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), перенесенным ишемическим инсультом. АСК назначают в дозе 50-375 мг/сут в один прием каждый день или через день обычно в вечернее время.

НЭ:

· Эрозивно-язвенное повреждение слизистой оболочки желудка, кишечника (НПВС-гастропатия). Характеризуется образованием эрозий, язв и кровоизлияний в слизистые оболочки ЖКТ. Этот эффект АСК является дозозависимым и при использовании в дозе менее 300 мг/сут риск развития гастропатии уменьшается в 2 раза, а при использовании дозы 150 мг/сут – в 4 раза.

Полагают, что развитие этого эффекта связано с нарушением синтеза PgE₂ в слизистой оболочке желудка и кишечника вследствие угнетения активности ЦОГ-1. Недостаток PgE₂ приводит к снижению синтеза защитной слизи и усилению синтеза соляной кислоты и пепсина. Для профилактики и лечения данного нежелательного эффекта прием АСК можно сочетать с назначением Н₂-блокаторов (фамотидина), ингибиторов протонной помпы (омепразола) или синтетических аналогов PgE₂ (мизопростол).

· «Аспириновая триада» или синдром Фернон-Видаля. Сочетание полипоза носа, бронхиальной астмы и полной непереносимости АСК. Полагают, что этот феномен связан с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты по ЦОГ-зависимому пути и компенсаторным усилением ЛОГ-зависимого пути в ходе которого образуются лейкотриены, способные вызвать бронхоспазм. Для оказания помощи при развитии этого осложнения у пациентов применяют селективные ингибиторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст) или 5-липоксигеназы (зилеутон).

· АСК способна нарушать синтез простагландинов в канальцах почек. Это может приводить к нарушению почечной гемодинамики: снижать гломерулярную фильтрацию, уменьшать образование мочи, приводить к задержке жидкости и электролитов, развитию отеков. Поскольку большинство диуретиков реализуют свой эффект на уровне канальцев нефрона следует помнить, что их совместное применение с АСК может приводить к нарушению мочегонного действия этих лекарств. В последнее время было показано, что гипотензивный эффект ингибиторов АПФ также реализуется при участии простагландинов почек, поэтому у пациентов с артериальной гипертензией назначение АСК может приводить к снижению эффективности гипотензивной терапии диуретиками и ингибиторами АПФ.

· Геморрагический синдром. АСК повышает риск развития кровотечений. Это связано, с одной стороны, со способностью АСК нарушать синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах, а с другой стороны, блокировать активацию в печени II, VII, IX и X факторов свертывающей системы крови (последний эффект имеет место если доза АСК превышает 5,0 г/сут).

· Синдром Рейе (гемолитико-уремический синдром). Развивается при назначении АСК детям до 12 лет, особенно на фоне вирусной инфекции (грипп, ветряная оспа, корь и коревая краснуха). Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени (с резким повышением уровня холестерина и трансаминаз в сыворотке крови). Сопровождается высокой (более 80%) летальностью.

· Передозировка АСК («салицилизм»). Развивается при случайном или преднамеренном применении высоких доз АСК и связана с образованием из АСК салициловой кислоты в процессе метаболизма. Симптомы передозировки представлены в таблице 4.

Таблица 4. Симптомы передозировки ацетилсалициловой кислоты.

Доза	Концентрация	Эффект
150-200 мг/кг	50-80 мг/дл	· звон в ушах; · гипервентиляция вследствие стимулирования дыхательного центра; · респираторный алкалоз в связи с потерей СО2
200-300 мг/кг	80-110 мг/дл	· сильная одышка; · гипертермия вследствие разобщения окисления и фосфорилирования; · метаболический ацидоз в связи с усилением анаэробного гликолиза.
300-500 мг/кг	110-160 мг/дл	· коллапс; · кома, судороги; · гипопротромбинемия.
> 500 мг/кг	> 160 мг/дл	· почечная недостаточность; · дыхательная недостаточность.

· Перенашивание беременности и слабость родовых сил. Связана с нарушением синтеза простагландинов в миометрии, вследствие блокады ЦОГ-1.

· В опытах на животных было показано тератогенное действие АСК.

ФВ: таблетки по 100, 200, 300, 325 и 500 мг; «шипучие» таблетки по 500 мг.

Дифлунизал (Diflunisal, Dolobid). Относится к неацетилированным салицилатам, поэтому в ходе его метаболизма не происходит образования салициловой кислоты и не возникают явления салицилизма.

Механизм действия дифлунизала аналогичен АСК, однако, он обратимо блокирует ЦОГ, т.е. он выступает в роли конкурентного ингибитора ЦОГ и его эффект может быть преодолен более высокой дозой арахидоновой кислоты (субстрата ЦОГ).

ФЭ: Дифлунизал лишен антипиретического эффекта. Полагают, что это связано с тем, что он практически не проникает через ГЭБ. Так, распределение кровь:ликвор для АСК составляет 5:1, тогда как для дифлунизала оно равно 100:1.

Дифлунизал лишен антиагрегантного эффекта. Заметное действие на агрегацию тромбоцитов и реологические свойства крови он оказывает лишь в дозах более 1,0 г/сут.

Дифлунизал оказывает выраженное анальгетическое и противовспалительное действие, которое несколько превосходит по силе действие АСК и сохраняется 8-12 часов. Установлено, что при повторных введениях дифлунизала эти эффекты выражены сильнее, чем при однократном применении. Т.е. развитие эффекта при приеме дифлунизала требует создания в организме стационарной концентрации лекарственного вещества.

В отличие от АСК дифлунизал в любой дозе оказывает урикозурическое действие и усиливает выведение мочевой кислоты из организма.

Показания для применения и режимы дозирования:

· Ревматоидный артрит, остеоартриты и артрозы, другие ревматические заболевания с поражением опорно-двигательного аппарата. Применяют внутрь по 500-700 мг каждые 12 часов.

· Лечение болевого синдрома при невралгиях, невритах, зубной боли и альгодисменорее. Применяют вначале 1000 мг, а затем по 500 мг каждые 12 часов.

НЭ: Нежелательные эффекты дифлунизала аналогичны эффектам АСК, однако, НПВС-гастропатия при его приеме возникает значительно реже, а синдром Рейе для дифлунизала не был описан.

ФВ: таблетки по 500 мг.

Холинсалицилат (Choline salicylate). Представляет собой соединение холина с салициловой кислотой. Поскольку он содержит салициловую кислоту в чистом виде, его системное применение ограничено, вследствие высокого риска развития салицилизма.

Механизм действия холина салицилата связан с его способностью обратимо угнетать активность ЦОГ.По фармакологическим эффектам анпоминает АСК, но при системном введении очень часто вызывает развитие НПВС-гастропатии (поскольку он содержит салициловую кислоту в свободном виде).

Применение и режим дозирования:

· В виде капель в уши применяют местно для лечения отитов – воспалительных заболеваний наружного слухового прохода и среднего уха по 5-7 капель 3-4 раза в день в больное ухо.

· Лечение миозитов, артритов, бурситов и других повреждений опорно-двигательного аппарата. Наносят тонким слоем в виде геля 3-4 раза в сутки, слегка втирая в кожу.

· Внутрь как антипиретическое средство применяют при лихорадке у детей, а аткже для лечения острой фазы ревматизма (ревматической атаки). Назначают в виде сиропа по 150-300 мг 3-4 раза в день.

ФВ: сироп 10% во флаконах по 150 мл, капли ушные (Otinum) 20% во флаконах по 10 мл.