Препараты гормонов задней доли гипофиза. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.

Классификация:

1. Окситоцин
2. Десмопрессин

Аналоги вазопрессина. Вазопрессин является одним из древнейших нейрогормонов. Он обнаружен даже у наиболее примитивных животных, имеющих зачатки нервной системы (например, Hydra attenuata). Полагают, что гены, ответственные за синтез вазопрессина появились более 700 миллионов лет назад. Молекула вазопрессина содержит 9 аминокислот, которые замкнуты в цикл за счет дисульфидной связи между остатками цистеина 1 и 6.

Физиология и биохимия вазопрессина. Вазопрессин синтезируется в пульсирующем ритме в ядрах гипоталамуса (супраоптическом и паравентрикулярном) после чего, по нервным терминалям он поступает в задний гипофиз (нейрогипофиз), который является местом его хранения. Синтезируется вазопрессин в виде препровазопрессина, содержащего 168 аминокислот. В процессе упаковки в везикулы с N-конца молекулы отщепляется сигнальный пептид из 23 аминокислот и прогормон поступает на хранение в нейрогипофиз.

Прогомон (провазопрессин) включает три домена: вазопрессин (1-9 аминокислоты), VP-нейрофизин (13-105 аминокислоты) и VP-гликопептид (107-145 аминокислоты). Во время секреции гормона он последовательно подвергается действию эндопептидазы, аминопептидазы, монооксигеназы и лиазы в результате чего выделяется вазопрессин. Стимуляторами секреции вазопрессина являются повышение осмотического давления (осмолярности) плазмы, которое воспринимается центральными осморецепторами гипоталамуса и понижение объема циркулирующей крови, которое воспринимается волюморецепторами.

Эффекты вазопрессина реализуются через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток. Выделяют 2 семейства рецепторов V1 и V2.

При активации V1-рецепторов сигнал передается на фосфолипазу С и фосфолипазу А2. Фосфолипаза С осуществляет гидролиз фосфатидилинозитол бифосфата (PIP2) с высвобождением диацилглицерола (DAG) и инозитол трифосфата (IP3). Под влиянием этих соединений происходит резкое повышение концентрации внутриклеточного кальция как за счет его поступления через Са2+-каналы мембраны клетки (DAG), так и за счет освобождения из внутриклеточных депо (IP3). Ионы кальция активируют кальмодулин и зависимые от него протеинкиназы. Фосфолипаза А2 проводит отщепление арахидоновой кислоты от молекул фосфолипидов и запускает процесс синтеза эйкозаноидов (лейкотриенов и простагландинов). Активация V2-типа рецепторов передает сигнал через систему Gs-белка на аденилатциклазу и в клетке увеличивается синтез цАМФ. Возрастание концентрации цАМФ приводит к повышению активности цАМФ зависимых протеинкиназ и развитию ряда эффектов вазопрессина.

Десмопрессин (Desmopressin, Adiuretin SD, DDAVP). Синтетический аналог вазопрессина – 1-деамино-8-D-аргинин вазопрессин. В молекуле DDAVP произведено дезаминирование цистеина в положении 1 и заменен L-изомер аргинина на D-изомер. Такая модификация привела к резкому изменению профиля действия десмопрессина:

Дезаминирование резко повышает сродство молекулы к V2-рецепторам без повышения сродства к V1-популяции рецепторов.

Замена левовращающего изомера аргинина на правовращающий приводит к снижению сродства молекулы к V1-рецепторам, без снижения сродства к V2-популяции рецепторов.

Механизм действия. Десмопрессин активирует преимущественно V2-рецепторы вазопрессина. Его селективность в отношении V1:V2-рецепторов составляет 1:3.000-4.000. Активация V2-рецепторов приводит к развитию соответствующих им эффектов.

Фармакокинетика. Благодаря наличию D-аргинина DDAVP значительно медленнее расщепляется пептидазами крови и его период полуэлиминации составляет около 2 часов (тогда как период полуэлиминации натурального вазопрессина всего 20 минут).

Фармакологические эффекты. Десмопрессин оказывает антидиуретическое действие за счет увеличения синтеза аквапориновых каналов и усиления реабсорбции воды в дистальных отделах нефрона. Кроме того, десмопрессину присуще гемостатическое действие – за счет усиления секреции VIII фактора свертывающей системы крови и фактора фон Виллебрандта.

Показания к применению и режимы дозирования:

Несахарный диабет, обусловленный поражением гипофиза и гипоталамуса приводящим к недостаточной выработке эндогенного вазопрессина. Вводят интраназально по 10-40 мкг в 2-3 приема или подкожно по 2-4 мкг в 2-3 приема.

Лечение ночного энуреза. Интраназально по 10-20 мкг перед сном.

Лечение гемофилии типа А и болезни Виллебрандта.

Нежелательные эффекты. При интраназальном применении возможно развитие ринита, изъязвлений слизистой оболочки носа. Несмотря на относительную селективность десмопрессин может вызвать спазм коронарных сосудов, гипертонический криз. Иногда возможны тошнота и рвота, боли в животе. При передозировке десмопрессина возникает задержка воды в организме (водная интоксикация) которая сопровождается гипонатриемией и низкой осмолярностью крови.

Форма выпуска: раствор для инъекций 4 мкг/мл (0,0004%) в ампулах по 1 мл; капли в нос 100 мкг/мл (0,01%) во флаконах по 5 мл.

Аналоги окситоцина.

Окситоцин (Oxytocin). Пептид из 9 аминокислот, который синтезируется в гипоталамусе и депонируется в нейрогипофизе. Структурно подобен вазопрессину и отличается от него только 2 аминокислотами. Физиологическими стимулами, которые увеличивают продукцию окситоцина являются импульсы, которые возникают при раздражении шейки матки и влагалища, сосков молочных желез. Секрецию окситоцина увеличивают также эстрогены, а понижают этанол и гормон яичников релаксин.

Механизм действия. Окситоцин стимулирует клеточные рецепторы на поверхности цитоплазматической мембраны, которые структурно весьма подобны рецепторам вазопрессина и через Gq-белок связаны фосфолипазой С. Под влиянием фосфолипазы С происходит расщепление PIP2 до DAG и IP3. Под влиянием этих соединений происходит резкое повышение концентрации внутриклеточного кальция как за счет его поступления через Са2+-каналы мембраны клетки (DAG), так и за счет освобождения из внутриклеточных депо (IP3). Ионы кальция активируют кальмодулин и зависимые от него протеинкиназы, в том числе и миозинкиназу, обеспечивающую процесс сокращения гладких мышц.

Фармакокинетика. Допустимо только парентеральное введение окситоцина, т.к. при его введении внутрь он быстро разрушается окситоциназой желудочно-кишечного тракта. После внутривенного введения реакция матки наступает практически немедленно и сохраняется около 1 часа. При внутримышечном введении эффект развивается через 3-5 минут и сохраняется от 30 мин до 3 часов.

Фармакологические эффекты.

Окситоцин стимулирует частоту и силу сокращений матки. С увеличением срока беременности чувствительность матки к действию окситоцина резко возрастает (до 3-го месяца матка слабо реагирует на окситоцин, а к 9-му месяцу ее чувствительность возрастает в 30 и более раз).

Увеличение отделения молока. Обусловлено стимуляцией миоэпителиальных клеток, которые окружают секреторные клетки молочной железы.

Окситоцин нарушает процесс запоминания и обучения.

Роль окситоцина в мужском организме недостаточно выяснена. Полагают, что он участвует в акте эякуляции, реализации социальных форм мужского поведения.

Применение и режимы дозирования:

Индукция родов при перенашивании беременности, а также прерывание беременности в поздние сроки по медицинским показаниям (резус-конфликт, токсикоз беременности и др.). Окситоцин вводят внутривенно по одной из следующих методик: а) начиная с дозы 0,001 ЕД/мин постепенно повышают скорость введения на 0,001 ЕД/мин через каждые 30-40 минут до появления регулярных схваток (например, разводят 5ЕД окситоцина в 500 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия и вводят со скоростью 2 капли/мин, повышая на 2 капли/мин через каждые 0,5 часа); б) возможна более быстрая индукция родов, когда начинаю вводить окситоцин со скоростью 0,006 ЕД/мин и увеличивают скорость на 0,002 ЕД/мин через каждые 20 минут (например, разводят 5 ЕД окситоцина в 500 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия и вводят со скоростью 12 капель/мин, повышая на 4 капли/мин через каждые 20 мин).

Стимуляция родовой деятельности при слабости родовых сил. Вводят внутривенно в дозе 0,01 ЕД/мин (используя указанное выше разведение 5ЕД на 500 мл раствора, это соответствует 20 каплям/мин).

Лечение послеродовой атонии матки и маточного кровотечения. Вводят внутримышечно 10ЕД после выхода последа или внутривенно медленно 5-10 ЕД в разведении на 10-20 мл 40% глюкозы или физиологического раствора в течение 5-10 минут.

Стимуляция отделения молока. Применяют интраназально по 1 дозе аэрозоля за 2-3 минуты до кормления.

Нежелательные эффекты. При использовании окситоцина возможно повышение АД обусловленное стимуляцией вазопрессиновых рецепторов при введении лекарства со скоростью более 20 ЕД/мин. Возможно возникновение дискоординированной родовой деятельности и разрыва матки (особенно при наличии на матке рубцов). Иногда возникают кровотечения, обусловленные афибриногенеемией.

Форма выпуска: раствор 5 ЕД/мл в ампулах по 1 мл и 2 ЕД/мл в ампулах по 2 мл; аэрозоль назальный 50ЕД/мл во флаконах по 5 мл.

Демокситоцин(Demoxytocin). Дезаминоокситоцин. Отличается от обычного окситоцина хорошей всасываемостью через слизистые оболочки ротовой полости и относительной устойчивостью к окситоциназе слюны.

Механизм действия и Фармакологические эффекты. Аналогичны окситоцину.

Применение и режим дозирования:

Стимуляция родовой деятельности при перенашивании беременности, а также прерывание беременности в поздние сроки по медицинским показаниям. Суббукально по 50 ЕД каждые 30 минут (максимально допустимая доза 500-900 ЕД) до появления регулярной родовой деятельности.

Для стимуляции лактации со 2-го по 6-ой дни послеродового периода по 25-50 ЕД за 5 минут до кормления суббукально 2-4 раза в сутки.

Нежелательные эффекты. Аналогичны эффектам окситоцина.

Форма выпуска: таблетки суббукальные по 50ЕД.

126. Препараты тиреоидных гормонов. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.