Препараты гормонов передней доли гипофиза. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.

Классификация:

1. Соматропин
2. Тетракозактид
3. Хорионический гонадотропин
4. Менопаузный гонадотропин

Соматропин (Somatropin, Genotropin, Norditropin). Представляет собой гормон роста полученный ДНК-рекомбинантным методом (метод генной инженерии). Активность гормона иногда выражают в международных единицах, 1МЕ соответствует 350-375 мкг сухого вещества гормона.

Фармакокинетика. Соматропин можно вводить только парентерально, при этом его активность сохраняется в течение 36 часов после введения, а метаболизм и выведение осуществляется печенью.

Механизм действия. Основными органами-мишенями для соматропина являются печень и жировая ткань. Соматропин связывается со специфическими рецепторами (GHR) для гормона на поверхности клетки. При этом 1 молекула гормона должна связаться с 2 рецепторами. Образовавшийся комплекс из гормона и 2 рецепторов сам по себе не обладает никакой ферментативной активностью, но он приобретает способность связывать мощнейшую тирозинкиназу цитоплазмы Jak-2 и активировать ее. Активная Jak-2-киназа фосфорилирует тирозиновые остатки ряда факторов транскрипции и активирует тем самым ряд генов в ядре клетки:

· Возрастает синтез ферментов глюконеогенеза в тканях печени и мышц;

· Увеличивается синтез липолитических ферментов в жировой ткани;

· В ткани печени увеличивается синтез рецепторов к ЛПНП и возрастает рецепторный захват этих липопротеинов печенью.

· В ткани печени увеличивается синтез инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I). Этот фактор активирует рецепторы расположенные на клетках жировой, мышечной ткани, тканях костей и др. органов. Рецепторы к IGF-I также обладают тирозинкиназной активностью и вызывают активацию ряда генов в клетках-мишенях.

Фармакологические эффекты.

1. Анаболический эффект. Увеличение транспорта аминокислот в ткани костей, хрящей, мышц и печень, а также усиление процессов синтеза в них белка. Данный эффект обусловлен действием IGF-I.

2. Стимуляция зон роста костей (эпифизарный хрящ) и их рост в длину.

3. Метаболический эффект. В течение 30-40 минут после введения соматропин стимулирует липогенез, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями. Это приводит к понижению концентрации в крови глюкозы и жирных кислот (инсулиноподобный эффект). Через 1-2 часа после введения проявляется более выраженный и длительный инсулинантагонистический эффект, который обусловлен влиянием СТГ на процессы транскрипции генов, а также подавлением секреции инсулина. Он проявляется липолитическим действием и усилением глюконеогенеза в печени. В крови повышается содержание глюкозы и жирных кислот.

Показания для применения и режим дозирования:

1. Дефицит гормона роста у детей (гипофизарный нанизм) и взрослых (пангипопитуитаризм и др.). Соматропин используют как средство заместительной терапии. Детям вводят подкожно в дозе 25-50 мкг/кг/сут, что соответствует дозе 300 мкг/кг/нед. В том случае, если ежедневные инъекции соматропина невозможны, допускается введение недельной дозы в 2-3 инъекции. Возможно дозирование в единицах действия: 0,07-0,14 МЕ/кг/сут или 2-4 МЕ/м2/сут. У детей лечение продолжают до тех пор, пока костный возраст по данным рентгенологического исследования или томографии не составит 15-16 лет у мальчиков и 14 лет у девочек. Взрослым соматропин назначают в дозах 6-12 мкг/кг/сут или 0,018-0,036 МЕ/кг/сут. Годичный курс лечения соматропином ребенка составляет 10.000-30.000 $.

2. Лечение синдрома Шерешевского-Тернера у девочек. Соматропин вводят подкожно по 50-100 мкг/кг/сут (0,14-0,28 МЕ/кг/сут).

3. Лечение задержки роста у детей с хронической почечной недостаточностью. Соматропин вводят в дозе 350 мкг/кг/нед в 2-6 инъекций.

4. В спортивной медицине гормон роста применяют как допинг в супрафизиологических дозах с целью улучшения спортивных показателей, снижения массы тела за счет жира. Кроме того, ввиду быстрой элиминации нет надежного способа, который позволил бы доказать использование спортсменом этого средства. Одним из сдерживающих факторов повсеместного злоупотребления данным видом допинга в спорте является чрезвычайно высокая стоимость такого курса (несколько тысяч долларов в месяц).

Нежелательные эффекты.

1. Повышение внутричерепного давления, которое проявляется головной болью, нарушением зрения, тошнотой и рвотой. Данный эффект чаще всего развивается в первые 8 нель применения гормона.

2. Провокация сахарного диабета у лиц с его скрытым течением или предиабетом.

3. Аллергические реакции.

4. Развитие лейкоза (причины возникновения данного эффекта до сих пор неясны).

5. Отек и «синдром карпального канала» - возникает чаще всего у взрослых, проявляется сильными болями при движении большого пальца кисти. Возможны появление артралгий и миалгий.

6. Развитие псевдоопухолей мозга (данный эффект чаще возникает у детей).

7. Эпифизеолиз бедра – увеличение риска развития вывиха бедра, проявляется хромотой и болями при ходьбе.

8. У взрослых возможно появление акромегалических черт лица, висцеромегалии (увеличения внутренних органов).

Форма выпуска: порошок в картриджах по 4, 16, 18 и 36 МЕ; флаконах по 4, 8, 10 и 12 МЕ; флаконах по 1,8 и 4,8 мг.

Соматрем (Somatrem, Protropin). Является синтетическим аналогом естественного гормона роста в котором произведено добавление остатка метионина к N-концу пептидной цепочки. Это позволило несколько продлить действие гормона роста и позволить вводить его 1-2 раза в неделю. В остальном соматрем не отличается от соматропина.

Форма выпуска: порошок во флаконах по 5 и 10 мг.

Тетракозактид (Tetracosactide, Synacten depot). Является синтетическим пептидом АКТГ1-24. Активность АКТГ часто выражают биологическим методом по снижению концентрации аскорбиновой кислоты в надпочечниках после подкожной инъекции АКТГ. 1ЕД АКТГ соответствует приблизительно 10 мкг сухого вещества.

Фармакокинетика. АКТГ используется только парентерально. Действие однократной дозы после инъекции продолжается 6-8 часов. Для продления эффекта применяют лекарственные средства с замедленным всасыванием гормона, которые представляют собой комплексы АКТГ с желатином (эффект увеличивается до 18 часов) или гидроксидом цинка. Тетракозактид представляет комплекс пептида с гидроксидом цинка, длительность действия которого после однократной инъекции продолжается несколько суток (»2-3 дня).

Механизм действия. АКТГ активирует специфические рецепторы расположенные на поверхности клеток коры надпочечников. Наибольшая плотность рецепторов отмечается на клетках пучковой зоны (зона коры, где происходит синтез глюкокортикостероидов). Активированные рецепторы через G-белок передают сигнал на аденилатциклазу, которая увеличивает уровень цАМФ в клетках коры. Под влиянием цАМФ повышается активность зависимых от него протеинкиназ и происходит диссоциация их на каталитические и рецепторные субъединицы. Каталитические субъединицы протеинкиназы активируют ряд ферментов:

· Холестерол-эстеразу – фермент, который расщепляет эфиры холестерина, находящиеся в депо клеток и поставляет свободный холестерин для синтеза стероидных гормонов.

· Р450SCC – фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина. Данный фермент является ключевым ферментом синтеза стероидных гормонов. Он обеспечивает отрыв боковой цепи от стероидного ядра холестерина и образование прегненолона.

Рецепторная субъединица протеинкиназы в комплексе с цАМФ поступает в ядро клетки, где активирует гены, отвечающие за синтез StAR-белка (Steroidogenic Acute Regulatory Protein). Этот белок обеспечивает процесс переноса холестерина от клеточного депо и цитоплазмы клетки в митохондрии, где локализуется Р450SCC – фермент. Кроме того, рецепторная субъединица протеинкиназы повышает активность генов, отвечающих за образование ферментов синтеза стероидных гормонов.

Фармакологические эффекты.

1. АКТГ и тетеракозактид стимулируют продукцию в коре надпочечников глюкокортикоидов (кортизон, кортизол), слабых андрогенов (андростендион, дигидроэпиандростерон) и, в меньшей степени, минералокортикостероидов (альдостерон).

2. В высоких дозах способствуют процессам липолиза и кетогенеза (синтеза кетоновых тел).

3. Фрагмент АКТГ1-7, который образуется в процессе ферментативного протеолиза лишен гормональной активности, но выполняет роль нейромедиатора и участвует в процессах обучения и памяти.

4. Фрагмент АКТГ4-9 предотвращает развитие нейропатии, которая вызвана приемом некоторых противоопухолевых средств (цисплатин, алкалоиды барвинка).

Показания:

1. С диагностическими целями тетракозактид не используют. Для диагностики применяют препараты на основе синтетического АКТГ короткого действия (косинтропин). Косинтропин применяют при диагностике:

a. Диагностика скрытых форм надпочечниковой недостаточности. Для этого проводят отбор крови до введения косинтропина и через 30 и 60 мин после внутримышечного введения 25ЕД косинтропина. В крови определяют уровень кортизола. В норме его концентрация не должна быть ниже 7 мкг/дл, а пик концентрации – ниже 18 мкг/дл. Если полученные значения меньше данных значений, то диагностируют недостаточность коры надпочечников.

b. Дифференциальная диагностика гиперплазии коры надпочечников (адреногенитального синдрома) и яичниковой гиперандрогении у девочек. Оба этих состояния характеризуются избыточной продукцией андрогенов. Однако, в случае адреногенитального синдрома избыточный синтез мужских половых гормонов протекает не в яичниках, а в коре надпочечников и вызван дефицитом ферментов синтеза кортикостероидов. У девочек с адреногенитальным синдромом введение косинтропина сопровождается резким увеличением уровня 17-гидрокси­прогестерона, 17-гидроксипрегненолона или 11-дезоксикортизола.

2. Тетракозактид, как средство продленного действия, используют только с терапевтическими целями. Его назначают для предупреждения атрофии коры надпочечников, которая развивается после длительной кортикостероидной терапии. С этими целями тетракозактид вводят внутримышечно в первые 3 дня по 1 мг, а затем переходят на поддерживающие введения по 1 мг каждые 2-8 дней, постепенно увеличивая интервалы между инъекциями.

Нежелательные эффекты. Возникновение нежелательных эффектов и их характер обусловлены избытком эндогенных кортикостероидов, которые образуются при применении тетракозактида.

Форма выпуска: суспензия 1 мг/мл (0,1%) в ампулах по 1 мл.

Аналоги лютеинизирующего гормона (ЛГ).

Гонадотропин хорионический (Chorionic gonadotropin, Pregnyl, Profasi). Гормон, который синтезирует плацента человека и лошадей (у других животных он не обнаружен). Является гликопротеином a- и b-цепи которого практически идентичны ЛГ (за исключением последовательности из 30 аминокислот на С-конце b-цепи).

Фармакокинетика. После внутримышечного введения оказывает длительный эффект, т.к. его периодполуэлиминации около 8 часов (тогда как у ЛГ всего 30 минут). Полагают, что замедление элиминации гонадотропина хорионического связано с высоки содержанием в нем сиаловых кислот.

Механизм действия и фармакологические эффекты. ЛГ и хорионический гонадотропин активируют специфические рецепторы на поверхности клеток мишеней, которые подобно рецепторам ФСГ также через Gs-белки связаны с аденилатциклазой. Синтез цАМФ и активация зависимых от него протеинкиназ обуспечивает действие гормона.

У мужчин увеличивается продукция тестостерона клетками Лейдига яичек.

У женщин гормон вырабатывается в пульсовом режиме, синхронно с секрецией гонадолиберина и участвует в ряде эффектов:

· Во время пика секреции в 11-14 дни цикла гормон обеспечивает овуляцию;

· Во вторую половину цикла стимулирует клетки желтого тела (бывший фолликул) и индуцирует выработку прогестерона и андрогенов;

· Способствует имплантации яйцеклетки и поддерживает развитие плаценты.

Показания для применения и режим дозирования:

· Дифференциальная диагностика крипторхизма и задержки опущения яичек (псевдокрипторхизма). Вводят внутримышечно по 500-1000 МЕ детям до 6 лет и 1500 МЕ детям старше 6 лет 2 раза в неделю. При псевдокрипторхизме происходит постепенное опущение яичек в мошонку.

· Лечение гипогонадотропного гипогонадизма (задержка полового развития, связанная с недостаточностью функции гипофиза) у мужчин. Вводят внутримышечно по 1000-2000 МЕ 2-3 раза в неделю.

· Индукция овуляции у женщин с бесплодием после курса лечения ФСГ. Выполняют однократную инъекцию 5000-10000 МЕ внутримышечно через 24-48 часов после выполнения последнего введения ФСГ.

· Для поддержания функции желтого тела у женщин с невынашиванием беременности. Введение начинают сразу же после диагностики беременности (но не позднее 8 недель) и продолжают до 14 недели беременности включительно. Первая инъекция 10.000 МЕ, затем по 5.000 МЕ 2 раза в неделю.

Нежелательные эффекты. Введение хорионического гонадотропина может вызвать изменения со стороны ЦНС в виде усталости, раздражительности, головных болей, депрессии. Возможны аллергические реакции. Подобно ФСГ вызывает «синдром гиперстимуляции яичников» у женщин и его аналог у мужчин в виде отеков, гинекомастии и болей в области промежности.

Форма выпуска: порошок 500, 1000, 1500, 2000 и 5000 МЕ в ампулах.