Состояния организма, возникающие при повторном и длительном введении лекарственных средств (материальная и функциональная кумуляция, толерантность, тахифилаксия, сенсибилизация, суперинфекция).

Кумуляция (от лат. cumulatio – увеличение, скопление) – повышение интенсивности ответной реакции организма на повторное введение лекарства. Различают 2 вида кумуляции:

] Материальная кумуляция – связана с накоплением в организме молекул лекарства, если оно вводится со скоростью большей, чем скорость элиминации этого лекарства. Наиболее характерен этот вид кумуляции для высоколипофильных веществ, которые имеют низкую скорость элиминации (сердечные гликозиды, барбитуровые препараты, амиодарон). Материальная кумуляция имеет как свои положительные, так и отрицательные стороны. Лекарственные средства, способные к кумуляции имеют длительное действие, поэтому их можно применять нечасто и это удобно для пациента. Однако, за счет кумуляциилекарства достаточно высок риск развития интоксикации, если уровень лекарства в организме превысит токсический порог.

] Функциональная кумуляция – связана с тем, что фармакологический эффект лекарства сохраняется в организме больший период времени, чем само это лекарство. При повторном введении такого лекарства суммируются не его количества в организме, а эффекты этого лекарства. Функциональная кумуляция характерна для лекарственных средств, которые оказывают необратимое воздействие на субстрат. Например, тиклопидин быстро инактивируется в воротной вене кишечника, но при этом он успевает необратимо изменить мембрану эритроцитов, которые находятся в крови этой вены. При повторных введениях тиклопидина его эффекты суммируются, т.е. все большее и большее число эритроцитов подвергается необратимой модификации и реологические свойства крови улучшаются.

Толерантность (привыкание). Толерантность представляет собой эффект обратный кумуляции. Под толерантностью понимают снижение ответной реакции организма на повторные введения лекарственного средства. Для того, чтобы восстановить реакцию на лекарство его приходится вводить во все бóльших и бóльших дозах. Так, например, обычная доза диазепама для лечения фобий (тревожных неврозов) составляет 5-10 мг/сут, на фоне развития толерантности при длительном приеме она может составлять до 1000 мг/сут. Различают 2 вида толерантности:

[ Истинная толерантность – наблюдается как при энтеральном, так и при парентеральном введении лекарства, она не зависит от степени его всасывания в кровоток. В основе истинной толерантности лежат, как правило, фармакодинамические механизмы привыкания:

§ Десенситизация – снижение чувствительности рецептора к лекарственному средству. Например, b-адреномиметики при длительном применении приводят к фосфорилированию b-адренорецепторов и фосфорилированные рецепторы не способны ответить на b-адреномиметики.

§ Down-регуляция – снижение числа рецепторов к лекарственному средству. Например, при повторных введениях наркотических анальгетиков количество опиоидных рецепторов снижается и требуются все бóльшие и бóльшие дозы лекарства, чтобы вызвать желаемый ответ. Если лекарственное средство блокирует рецепторы, то механизм толерантности к нему может быть связан с up-регуляцией – увеличением числа рецепторов к лекарственному средству. Например, при длительном приеме b-адреноблокаторов число b-адренорецепторов на поверхности клеток начинает компенсаторно увеличиваться за счет синтеза новых молекул и требуются все более высокие дозы лекарства, чтобы блокировать новые рецепторы.

§ Включение компенсаторных механизмов регуляции. Например, при первом введении гипотензивного средства нифедипина у пациента может развиться ортостатический коллапс (резкое падение артериального давления). Однако, при последующих введениях барорефлексы адаптируются к способности лекарства расширять сосуды и не допускают падения артериального давления ниже уровня, необходимого для кровоснабжения мозга.

Истинная толерантность может носить не только приобретенный, но и врожденный характер. Так, например, афро-американцы обладают врожденной толерантностью к b-адреноблокаторам и ингибиторам АПФ, а европейцы – к a-адреноблокирующим средствам.

[ Относительная толерантность (псевдотолерантность). Этот вид толерантности развивается только при введении лекарства внутрь и связан со снижением скорости и полноты всасывания лекарства. Данный вид толерантности искусственно вырабатывали в древние века лица, которые боялись быть отравленными. Наиболее показателен пример Митридата Великого (ок. 132-63 гг до н.э.) царя Понта Эвксийского. Отравив свою мать он достиг вершины власти, но при этом сам стал панически бояться быть отравленным соперниками. В течение многих лет он принимал внутрь в небольших дозах различные яды и наконец, потерял к ним восприимчивость. Когда Понт был завоеван Цезарем Митридат, чтобы избежать позорного пленения пытался покончить с собой и просил вначале сына, а затем жену дать ему яд. Но его организм не воспринимал яд и, наконец, царю пришлось просить раба, чтобы тот заколол его. Данный пример толерантности связан с тем, что яд не абсорбировался в кишечнике Митридата, но если бы ему была введена даже ничтожная доля яда парентерально, он, несомненно бы, погиб.

Тахифилаксия (от греч. tachys – быстрый, phylaxis – бдительность, охрана) – состояние при котором часто введение лекарственного средства вызывает развитие толерантности уже через несколько часов, но при достаточно редких введениях лекарства его эффект сохраняется в полной мере. Развитие толерантности связано обычно с истощением эффекторных систем. Например, действие симпатомиметика эфедрина связано с вытеснением норадреналина из окончаний симпатических нервов. Если эфедрин вводят слишком часто, то запас норадреналина в окончаниях не успевает возобновиться и тахифилаксия развивается уже через 3-5 введений эфедрина.