Зависимость действия лекарственных веществ от генетического статуса организма. Типы энзимопатий, идиосинкразия. Возможности профилактики.
4. Генетические факторы. Особое значение в реализации действия лекарственных средств имеют наследственные дефекты ферментов, принимающих участие в их метаболизме (ферментопатии).
· Дефицит N-ацетилазы. N-ацетилаза – фермент, который обеспечивает ацетилирование аминогрупп в изониазиде, гидралазине, прокаинамиде и некоторых других лекарствах. У лиц с дефицитом данного фермента метаболизм этих лекарств резко замедляется и они могут стать причиной тяжелых нежелательных эффектов: полиневритов, волчаночноподобного синдрома (появление кожной сыпи в виде бабочки, артралгий, лихорадки, лимфаденопатии, антинуклеарных антител).
· Дефицит CYP2D6 – проявляется нарушением окисления каптоприла, метопролола (развивается резкое и длительное падение АД), пропафенона и флекаинида (развивается нарушение сердечного ритма).
· Дефицит псевдохолинэстеразы. Псевдохолинэстераза – основная эстераза плазмы крови, которая разрушает эфирные связи в молекулах лекарственных средств. При дефиците этого фермента резко замедляется гидролиз таких лекарств, как сукцинилхолин (аномально длительная миорелаксация), прокаин (длительная анестезия).
· Дефицит редуктазных ферментов эритроцитов. В эритроцитах имеется высокоактивная группа ферментов, которая защищает гемоглобин и белки эритроцитов от окисления и, тем самым, позволяет им транспортировать кислород к тканям. Основу редуктазоной системы составляют 3 фермента: глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа, глютатионредуктаза, метгемоглобинредуктаза.
Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа катализирует окисление глюкозо-6-фосфата до фосфоглюколактона из которого затем синтезируется пентозо-5-монофосфат. В процессе окисления фермент образует большое количество НАДФ•Н2, выступающего в роли доноров протонов и электронов.
Электроны поступают к ферменту метгемоглобинредуктазе, которая восстанавливает окисленное железо гема и возвращает гемоглобину способность переносить кислород.
Протоны используются глютатионредуктазой для регенерации SH-глютатиона – основного «защитника» мембран и белков эритроцитов, который инактивирует перекиси, образующиеся под влиянием транспортируемого кислорода.
В клинической практике встречаются дефициты всех трех ферментов:
[ Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Распространенность этого дефекта максимальна у евреев-сефардов (»50%) и афро-американцев (»10-20%). У европейцев он встречается реже. Дефект наследуется сцепленным с полом способом. При дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы в эритроцитах нарушается продукция НАДФ•Н2 и нарушается восстановление глютатиона, т.к. возникает дефицит протонов. Клинически это состояние никак не проявляется до тех пор, пока пациент не примет лекарство, из группы сильных окислителей. Как только окислитель подействует на мембрану эритроцитов, он вызовет окисление SH-групп ее белков и разрушение мембраны. Происходит гемолиз эритроцитов и гемоглобин в больших количествах поступает в кровь приводя к развитию желтухи и гемоглобинурии.
Наиболее опасными являются лекарства, которые принадлежат к противомалярийным средствам (примахин, хлорохин, хинин), нитрофураны и нитроимидазолы (фуразолидон, нитрофурантоин, ниридазол), сульфаниламидам (сульфаметоксазол, сульфапиридазин), хлорамфеникол.
Описано 2 типа дефектов фермента: негроидный и средиземноморский. Негроидный тип чаще встречается у афро-американцев и проявляется ускоренным разрушением фермента, поэтому ранимыми являются только старые эритроциты (клетки, которым больше 55 дней). У таких людей гемолиз возникает лишь при первом приеме лекарства (гибнут старые клетки), а последующее лечение не приводит к его усугублению. При средиземноморском типе снижается скорость синтеза фермента, поэтому гемолизу подвергаются как молодые, так и старые клетки. При приеме лекарств из группы окислителей состояние пациентов прогрессивно ухудшается.
[ Дефицит глютатионредуктазы. Дефект наследуется по аутосомно-доминатному типу. У таких лиц нарушается восстановление SH-глютатиона даже при наличии достаточного количества протонов. Контакт с лекарственными средствами из группы окислителей у таких лиц тоже вызывает гемолиз.
[ Дефицит метгемоглобинредуктазы. За счет электронов НАДФ•Н2 у здоровых лиц фермент непрерывно восстанавливает окисленный гемоглобин и уровень метгемоглобина в эритроцитах не превышает 1%. Дефицит фермента наследуется аутосомно-рецессивно и уровень метгемоглобина в крови у таких лиц значительно повышен. Допустимым безопасным является уровень ниже 41%. Если пациент принимает лекарственные средства, которые содержат нитрозо- и нитрогруппы уровень метгемоглобина резко повышается. Поскольку метгемоглобин не способен переносить кислород возникает резкая и глубокая гипоксия тканей у пациента (боли в груди, голове, цианоз, одышка). Помощь заключается в отмене лекарства и назначении восстанавливающего средства – метиленового синего (1-2 мг/кг массы тела).
· Порфирия – это группа генетических заболеваний, связанных с нарушением синтеза гема. При порфириях нарушается активность ферментов, преобразующих порфобилиноген в гем. В норме, гем тормозит ферменты синтеза порфобилиногена (синтазу d-аминолевулиновой кислоты). У лиц, больных порфирией, синтез гема нарушен и поэтому не происходит торможения ферментов образования порфобилиногена. Образуется большое количество порфобилиногена, который трансформируется в порфирины под влиянием света.
Порфирины повреждают кожу (язвы, солнечные ожоги), почки, вызывают мучительные суставные и мышечные боли, рвоту, тахикардию и гипертонические реакции.
До сих пор не ясно, почему то или иное лекарственное средство провоцирует приступ порфирии. Одним из возможных объяснений является способность некоторых лекарственных средств выступать в роли индукторов цитохрома. Такие лекарства стимулируют ферменты синтеза гема (и синтазу d-аминолевулиновой кислоты в том числе), но поскольку образования гема не происходит, возникает резкое увеличение в крови уровня порфобилиногена и порфиринов.
Приступы порфирии провоцируют: этанол, барбитуровые производные, гризеофульвин, фенилбутазон, диклофенак, оральные контрацептивы, имипрамин, метилдофа, метоклопрамид, пентазоцин, ранитидин, рифампицин, теофиллин, сульфаниламиды и ряд других.
Специфического, достаточно эффективного лечения приступов нет. Полагают, что определенного улучшения можно добиться назначением высокоуглеводной диеты (200 г/сут углеводов), внутривенным введением левулезы (она понижает активность синтазы d-аминолевулиновой кислоты) и пропранолола (механизм его действия не ясен).
Идиосинкразия – качественно измененная необычная реакция на лекарственное средство, обусловленная, как правило, генетическими аномалиями. Наиболее ярким примером идиосинкразии является злокачественная гипертермия, которая возникает после применения галота (средство для наркоза) или сукцинилхолина (миорелаксант) у 1 человека из каждых 20.000. Реакция связана с аутосомно-доминантным дефектом строения саркоплазматического ретикулума в мышцах. При введении указанных выше лекарств у пациента происходит массивный выброс ионов кальция из депо в цитоплазму мышечного волокна, развиваются клонические судороги и повышается температура тела (за счет усиления термогенеза).