Роль генетических факторов в действии лек. средств. Идиосинкразия. Фармакогенетика и ее задачи.

Чувствительность к ЛС может быть обусловлена генетическими факторами. Например, при генетической недостаточности псевдохолинэстеразы длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует 5-7 минут). Скорость ацетилирования противотуберкулезного средства изониазида резко снижается у лиц с недостаточностью генов, регулирующих синтез фермента, ацетилирующего этот препарат.

Идиосинкразия – атипичная реакция на ЛС. Например, протималярийные средства из группы аминохинолина (примахин, хлорохин) у лиц с генетической энзимопатией (дефицит ф-та Г-6-Ф-ДГ) могут вызывать гемолиз эритроцитов. Кроме этого, гемолитическим эффектом обладают САП (стрептоцид, сульфацил-натрий), нитрофураны (фурадонин, фуразолидон), НПВС (аспирин).

Фармакогенетика – наука, изучающая влияние генетических факторов на фармакологические эффекты ЛС. Основная задача – выяснение роли генетических факторов на чувствительность организма к ЛС.

Зависимость действия лек. веществ от внешних факторов: социальных условий (питание, быт, труд, отдых) и природно-климатических условий (температура, давление, лучистая энергия).

Реакции организма при повторных введениях лек. средств. Привыкание. Тахифилаксия, кумуляция, лекарственная зависимость. Примеры. Практическое значение.

При повторном примени ЛС действие их может изменяться в сторону как нарастания, так и уменьшения эффекта.

Кумуляция – накопление в организме молекул ЛС (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция). Материальная кумуляция возникает при приеме липофильных ЛС, обладающих низким печеночным или почечным клиренсом. В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов, антикоагулянтов непрямого действия, сердечных гликозидов. Например, СГ из наперстянки (дигитоксин, дигоксин) медленно выделяются и стойко связываются в организме, что при повторных введениях может стать причиной развития токсических эффектов – поэтому дозировать эти препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.

При функциональной кумуляции накапливается эффект, а не вещество. Например, при алкоголизме идет накопление нейротропных эффектов спирта этилового, а само вещество (спирт) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Примерами функциональной кумуляции являются введение в организм ингибиторов МАО, отравление свинцом и др.

Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение связано с пролонгированием действия ЛС, возможностью их редкого приема (напр., при ХСН СГ больным не надо принимать ночью). Отрицательное значение обусловлено опасностью интоксикации в результате суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от предыдущего назначения.

Привыкание (толерантность) – снижение эффективности веществ при повторном их применении. Привыкание наблюдается при приеме анальгетиков, гипотензивных, слабительных, транквилизаторов. Привыкание связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации, с повышением интенсивности выведения или со снижением чувствительности к ЛС рецепторов. При привыкании для возобновления терапевтического эффекта дозу препарата необходимо повышать или одно вещество заменять другим.

Тахифилаксия – особый вид привыкания, характеризующийся быстрым, в течение нескольких часов возникновением. Тахифилаксия чаще всего обусловлена истощением ресурса медиатора в синаптических окончаниях (например, непрямой адреномиметик эфедрин при повторном введении даже через 10-20 минут вызывает меньший подъем АД, чем при первой инъекции).

Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к приему вещества с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных ощущений, в том числе при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Чаще лек зависимость развивается к нейротропным ЛС. Лекарственная зависимость делится на психическую и физическую. При психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина, нейротропных средств) вызывает эмоциональный дискомфорт. Физическая лекарственная зависимость характеризуется развитием соматических нарушений (сердцебиение, гол боль, одышка), связанных с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый абстинентный синдром (синдром лишения), чаще развивается при приеме спирта этилового, наркотических анальгетиков, таких как морфин, героин.

Лечение лекарственной зависимости представляет серьезную медико-социальную проблему.

Реакции организма при внезапной отмене лекарств: феномены «отдачи» и «отмены». Примеры. Практическое значение.

Синдром отдачи обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после прекращения приема ЛС, подавляющих эти процессы и реакции. Происходит суперкомпенсация функций с обострением болезни. Например, при длительном назначении бета-адреноблокаторов для лечения стенокардии происходит новообразование бета-адренорецепторов в миокарде – после отмены препаратов медиатор норадреналин и гормон адреналин возбуждают ранее существовавшие и новые рецепторы, что приводит к повышению потребности миокарда в кислороде, появлению тяжелых приступов стенокардии и даже инфаркту миокарда; при приеме снотворных средств, производных барбитуровой кислоты, подавляется система быстрого сна – после завершения терапии снотворными увеличивается количество эпизодов быстрого сна и их продолжительность, больные страдают от кошмаров, сон не приносит отдыха.

Синдром отмены – недостаточность функций органов и клеток после прекращения приема ЛС, подавляющих данные функции. Синдром отмены чаще развивается после отмены ГК (преднизолон, дексаметазон). Эти препараты, создавая высокую концентрацию в крови, по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию АКТГ гипофизом, что приводит к двухсторонней атрофии надпочечников. Быстрая отмена ГК приводит к острой надпочечниковой недостаточности.

Для профилактики синдромов отдачи и отмены ЛС отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы.

Принципы взаимодействия лекарств при комбинированном применении. Характеристика фармацевтического, фармакокинетического и фармакодинами-ческого взаимодействий. Примеры.

При комбинированном применении ЛС происходит взаимодействие их друг с другом, при этом меняется выраженность основного эффекта, его продолжительность, характер побочных и токсических эффектов. Взаимодействие ЛС может быть по типу фармакологического и фармацевтического взаимодействия. Фармакологическое взаимодействие подразделяется на фармакокинетическое и фармакодинамическое.

Фармакокинетический тип взаимодействия связан с изменением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования, выведения одного из веществ при введении его в комбинации с другим. Например, в пищеварительном тракте антибиотики группы тетрациклинов с ионами железа, кальция, магния образуют комплексоны, что препятствует всасыванию ЛС; повышение холиномиметиками перистальтики к-ка снижает всасывание СГ дигоксина, тогда как холинолитик атропин, уменьшающий перистальтику, благоприятствует всасыванию дигоксина; ЛС альмагель образует защитный слой ан поверхности слизистой оболочки ЖКТ, что также затрудняет всасывание.

Взаимодействие ЛС возможно на этапе их транспорта – одно вещество может вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови (НПВС индометацин, бутадион вытесняют из комплекса с белком антикоагулянты непрямого д-я, что приводит к кровотечениям).

На этапе биотрансформации – ЛС, повышающие активность микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, дифенин) способствуют увеличению интенсивности биотрансформации многих ЛС, что приводит к снижению выраженности и продолжительности эффекта последних.

На этапе выведения одни ЛС могут снижать секрецию других в почечных канальцах. Так, пробенецид угнетает секрецию пенициллинов и пролонгирует их антибактериальное д-е.

Фармакодинамический тип взаимодействия является результатом прямого или косвенного взаимодействия на уровне рецепторов, клеток, ферментов, органов и систем. При этом основной эффект усиливается или ослабляется. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно касается в основном агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. При этом одно ЛС может усиливать (синергизм) или ослаблять (антагонизм) действие другого ЛС. Например, нейролептики потенцируют д-е наркотических анальгетиков (НЛА), симпатолитики ослабляют д-е симпатомиметиков.

Фармацевтическое взаимодействие ЛС отражает способность совместного хранения, смешивания двух и более фарм препаратов. Особое значение имеет изучение фармацевтической несовместимости ЛС, при которой в процессе изготовления, хранения, а также при смешивании в одном шприце двух и более ЛС происходит взаимодействие компонентов смеси, что приводит к изменениям фармакотерапевтической активности препаратов и появлению неблагоприятных (токсических) свойств. Фармацевтическая несовместимость связана с химическими, физическими свойствами веществ, нерастворимостью веществ в растворителе, расслоением эмульсии. При неправильных рецептурных прописях в результате химического взаимодействия веществ образуется осадок или изменяются цвет, вкус, запах, консистенция лекарственной формы.

Синергизм лекарственных веществ. Характеристика суммированного и потенцированного синергизма. Примеры. Практическое значение.

Синергизм – усиление действия одного лекарственного средства другим. Синергизм бывает двух типов:

Суммированный – действие комбинации ЛС равно арифметической сумме эффектов комбинируемых ЛС (1+1=2). Характерен для лекарств одной фарм группы (например, синергизм НПВС парацетамола и ибупрофена при хр боли, синергизм средств для наркоза)

Потенцированный – действие комбинации ЛС превышает арифметическую сумму эффектов комбинируемых препаратов (напр., нейролептики потенцируют действие средств для наркоза).

Практическое значение синергизма заключается в том, что зная возможности, к примеру, потенцирования эффектов ЛС, можно снизить дозу препарата. Кроме того, возможен синергизм побочных эффектов ЛС, что необходимо учитывать при комбинированном назначении препаратов. Так, при совместном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин) и мочегонных препаратов (фуросемид) возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений; введение в вену кальция хлорида на фоне терапии СГ вызывает аритмии.

Антагонизм лекарственных веществ. Функциональный антагонизм прямой и косвенный, односторонний и двусторонний. Примеры. Практическое значение.

Антагонизм – способность одного вещества ослаблять действие другого. Различают несколько видов антагонизма.

Физический антагонизм – уменьшение всасывания в кровь и резорбтивного действия (напр., уголь активированный препятствует всасыванию многих ЛС; ионы Са, магния, железа образуют невсасывающиеся комплексы с САП, аспирином, тетрациклинами; адреналин снижает всасывание лекарств, введенных под кожу или в/м).

Химический антагонизм – химическое взаимодействие ЛС в крови с образованием неактивных продуктов. Химическими антагонистами являются калия перманганат, унитиол, ЭДТА и другие антидоты, используемые для терапии отравлений.

Физиологический (функциональный) антагонизм – взаимодействие ЛС, оказывающих разнонаправленное влияние на функцию клеток и органов. Разделяют на прямой и непрямой:

Непрямой антагонизм – результат действия на различные клетки (адреномиметик адреналин расширяет зрачки вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки, холиномиметик АЦХ суживает зрачки, вызывая сокращение круговой мышцы)

Прямой антагонизм – результат действия на одни и теже клетки: неконкурентный антагонизм возникает при связывании ЛС с различными рецепторами (напр., сужение бронхов гистамином, возбуждающим Н1-рецепторы и расширение бронхов бета-адреномиметиками), конкурентный антагонизм – между агонистами и антагонистами одних рецепторов (конкурентные антагонисты – М-холиномиметик пилокарпин и М-холиноблокатор атропин)