Влияние опухоли на организм. Опухолевая болезнь. Патогенез раковой кахексии.
В зависимости от локализации опухоли и ее метастазов могут возникать разнообразные патологические явления в организме. Так, опухоли органов пищеварительной системы вызывают тяжелые нарушения пищеварения и питания. Рак желудка сопровождается угнетением секреторной функции этого органа. В результате недостаточного поступления и усвоения пищи при этом развивается голодание.
Кроме прямого поражения органов опухолью и ее метастазами, существуют и другие пути воздействия злокачественных опухолей на организм, например токсическими веществами, вызывающими нарушение общего обмена веществ, ведущее нередко к глубокому истощению организма — раковой кахексии.
Известно, что в организме при опухолевом процессе снижена активность каталазы, фермента, катализирующего реакцию разложения перекиси водорода. Изучая причины этого явления, Накахара и Фукуока выделили из опухоли человека фракцию, которая при введении мышам вызывала снижение уровня каталазы в печени. Это вещество было названо токсогормоном. В дальнейшем был выделен высокоактивный кристаллический полипептид с относительной молекулярной массой 4000. Очищенный препарат токсогормона вызывает у больных опухолями снижение содержания каталазы в печени и почках; снижение содержания железа в крови, на которое токсогормон влияет в 200-500 раз сильнее, чем на активность каталазы; развитие анемии путем угнетения эритропоэза; гипертрофию надпочечных желез и инволюцию вилочковой железы; увеличение селезенки и печени.
Из опухоли в организм поступают недоокисленные продукты обмена. В нейтрализованном виде они выводятся почками. В норме в моче соотношение количества углерода к азоту (C/N) составляет 0,7, при опухолевом процессе - 0,9 и выше. Это свидетельствует об увеличенном выделении с мочой недоокисленных продуктов и называется дизоксидативной карбонурией.
Часть ферментов опухоли переходит в окружающую среду благодаря повышенной проницаемости клеточных мембран, а также вследствие некроза опухолевой ткани. При этом в крови или в других жидкостях организма появляются синтезируемые опухолью ферменты, а также другие белки, в том числе эмбриональные. Так, содержание щелочной фосфатазы в крови при остеогенной саркоме возрастает в 20 — 40 раз; повышение активности ее отмечается также при росте гепатомы. Увеличение уровня в крови кислой фосфатазы наблюдается при опухолях предстательной железы, а повышение активности глюкозофосфатизомеразы — при раке молочной железы. При различных опухолях увеличивается содержание в крови альдолазы, некоторых изоформ лактатдегидрогеназы, снижается активность холинэстеразы и рибонуклеазы. Следует подчеркнуть, что изменения ферментов крови не всегда специфичны тому или иному виду опухоли.
Особые изменения в организме наблюдаются при опухолях, в которых происходит бесконтрольный синтез гормонов или других биологически активных веществ. При синдроме Золлингера—Эллисона в опухоли поджелудочной железы отмечается интенсивный синтез гастрина (гормона слизистой оболочки желудка, сильного стимулятора секреции желудочного сока). Синтез гастрина, несвойственный поджелудочной железе, является следствием аномальной функции соответствующего гена, функционирующего бесконтрольно, вне связи с естественными механизмами регуляции синтеза желудочного гастрина. Беспрерывная стимуляция желудочной секреции опухолевым гормоном приводит к развитию язвенной болезни. Аналогичным образом в феохромоцитоме секретируется адреналин, что в итоге приводит к гипертонической болезни.
Механизмы противоопухолевой защиты организма. Принципы профилактики и лечения опухолей. Голодание. Виды. Нарушения обмена веществ и функций организма при полном голодании. Принципы откармливания. Лечебное голодание.
Организм оказывает влияние на опухолевый процесс на всех его этапах. С точки зрения канцерогенеза процессы, происходящие в организме, могут иметь двоякое назначение: либо облегчать, либо тормозить образование опухолей.
Известны предраковые состояния — заболевания, при которых значительно возрастает частота развития опухолей, например рак шейки матки при эрозии ее слизистой оболочки.
Наследственные свойства организма обусловливают особенности реакции на канцерогенные факторы и возникновение опухолей. Например, выведены инбредные линии животных, устойчивых к действию канцерогенов.
Видовые, половые, тканевые, органные особенности организма определяют варианты метаболизма и действия химических канцерогенов, а также различия иммунных реакций против опухолеродных вирусов и мутантных клонов опухолевых клеток. В результате некоторые виды организмов нечувствительны к действию опухолеродного вируса, у других этот вирус вызывает развитие опухоли. У мужчин чаще наблюдается рак желудка, а у женщин — рак органов половой сферы.
Значительное влияние на опухолевый процесс оказывает гормональная регуляция. Гормоны могут выступать в роли канцерогенов и индуцировать развитие опухоли или облегчать ее течение (см. выше). Растущие опухоли нередко обнаруживают особую чувствительность к гормональной регуляции. Так, рост различных опухолей тормозится при воздействии инсулином, недостатком гормона роста гипофиза, усиливается при гипофункции щитовидной железы, а также действием ряда половых гормонов. В силу вариабельности изменений в опухолевых клетках наблюдаются различные реакции их на действие или недостаток гормонов. В то время как при избыточном поступлении инсулина развитие многих опухолей подавляется, в эксперименте получена инсулинзависимая карцинома молочной железы, индуцированная ДМБА. Без инсулина эта опухоль расти не может.
Ткань злокачественных опухолей в большинстве случаев не иннервируется. Нервные окончания располагаются в строме, представленной нормальной соединительной тканью. Однако и здесь иннервация недостаточна.
Поскольку высшая нервная деятельность сопряжена с эндокринной регуляцией, нарушение ее может приводить к изменениям гормональной регуляции, сопровождающимся развитием опухолей.
В связи с накоплением фактов об участии нервной системы в органогенезе и трофическом влиянии ее на тип строения иннервируемой ткани, например мышечной, можно предположить, что в ряде случаев нарушение функций нервной системы связано, прямо или опосредованно, с процессами канцерогенеза и прогрессии опухоли.
Особое значение при этом имеет влияние симпатического медиатора адреналина на регуляцию митотической активности тканей. Было установлено, что число митозов в ткани находится под контролем репрессорных гормонов — кейлонов, которые вырабатываются в делящихся клетках. Чем больше в данной ткани делящихся клеток, тем выше концентрация кейлонов, тем сильнее тормозится митотическая активность остальных клеток. Предполагают, что таким способом в организме поддерживается постоянство количества клеток. Учитывая роль нервной системы в регуляции клеточного размножения и, следовательно, в механизмах канцерогенеза, важно, что активность кейлонов проявляется в сочетании с адреналином. В опухолевой ткани данный механизм регуляции деления клеток нарушается.
Механизмы защиты организма от опухоли. Организм располагает средствами защиты от канцерогенных факторов. Они включают прежде всего работу органов и систем, захватывающих, обезвреживающих и выводящих канцерогены, защищающих клетки и макромолекулы от действия перекисей и продуктов радиолиза; иммунную систему и фагоцитоз. Кроме того, имеют место и особые механизмы защиты: система репаративных ферментов, ликвидирующая нарушения генов и восстанавливающая их нормальную структуру после мутации (эндонуклеазы); клеточные ингибиторы синтеза нуклеиновых и вирусных нуклеиновых кислот (интерферон); по-видимому, гены, репрессирующие вирусный геном, и др. Обнаружено, что, кроме классических иммунных реакций, осуществляемых клонами Т- и В-лимфоцитов против опухолевых клеток, если эти клетки несут распознаваемые в данном организме антигенные детерминанты, существует способ борьбы с опухолевыми клетками, основанный не на специфической иммунной реакции. В организме обнаружены лимфоциты, названные естественными киллерами, которые по отношению ко многим опухолевым клеткам обладают выраженной цитотоксической активностью. Естественные киллеры вместе с моноцитами и гранулоцитами образуют механизмы неадаптивного иммунитета, в первую очередь против вирусов и опухолевых клеток (адаптивный — приобретаемый в результате специфической иммунизации). Следует отметить, что естественные киллеры, как и моноциты, имеют рецепторы для Fc-фрагментов иммуноглобулинов, присоединяя которые, вовлекаются по мере иммунизации в иммунные реакции. Иммунные лимфоциты делятся на ограничиваемые главной системой антигенов гистосовместимости и не ограничиваемые. Антигены гистосовместимости класса I (это вещества группы HLA-A, -В и -С) управляют взаимодействием цитотоксических Т-лимфоцитов с клетками-мишенями. Антигены класса II (это группа HLA-D) контролируют распознавание антигенов, поступающих в организм, Т-лимфоцитами на клетках, выставляющих антигенные детерминанты (моноцитах, других лимфоцитах). Антигены класса III — это белки системы комплемента С2, С4, фактор В. Кроме того, для организации иммунного ответа важна также система Ir-генов (гены иммунного ответа). Анализ всех этих факторов необходим, поскольку все они влияют на возможность иммунной реакции против образующейся опухоли. При изучении цитотоксического действия лимфоцитов на опухолевые клетки выделен в чистом виде туморнекротизирующий фактор ТНФ, клинический эффект которого увеличивается при сочетанном действии его с иммунным интерфероном. Кроме того, обнаружен лимфоидный токсин (ЛТ) и цитотоксический фактор естественных киллеров (ЦФЕК). Введение ТНФ вызывает не только некроз опухолевых клеток, но и сосудов, вросших в опухолевую ткань.
Лечение опухолевых заболеваний. С. А. Розенберг и соавт. (1982) применили для стимуляции аутологичных лимфоцитов интерлейкин-2, полученный в результате синтеза микроорганизмами, которым был введен ген этого лимфокина. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) добавляли к лимфоцитам из крови больных с различными неоперабельными формами опухолей с метастазами и 1,8 — 18,4 ∙ 1010 таких стимулированных лимфоцитов вводили этим же больным (каждому собственные), а также вводили ИЛ-2. Сочетанное введение активированных аутогенных лимфоцитов и лимфокина привело к регрессии опухолей, включая метастазы, у 11 из 25 больных, в одном случае у больной меланомой (рак кожи) достигнуто полное излечение, включая исчезновение метастазов в костях.
Авторы открыли при этом новую субпопуляцию лимфоцитов, названную ими лимфокинактивируемые киллеры (ЛАК), воздействие на которые посредством ИЛ-2 вызывает эффективную противоопухолевую цитотоксическую активность по отношению к опухолям, которые оказались устойчивыми к естественным киллерам в обычных условиях. Эффективность лечения подтверждена в различных странах на многих неоперабельных больных (более многих сотен).
Другой метод был применен группой Т. Таквориан при лейкозах. У больных брали костный мозг, против лейкозных клеток получали моноклональные антитела (отбирали больных, у которых лейкозные клетки экспрессировали антиген В1). С помощью антител костный мозг очищали от лейкозных клеток, облучали больного "выжигающей" дозой радиации и вводили каждому больному его костный мозг. У 34 из 45 больных была достигнута ремиссия без поддерживающей терапии до 52 мес (в среднем 11 мес).
Лечебное голодание
В настоящее время голодание применяют как неспецифический метод лечения некоторых заболеваний, в том числе аллергических, сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных, кожных, психических, ожирения, болезней суставов.
Патофизиологически применение полного голодания разной продолжительности (от 1 — 7 до 15 — 35 дней) основано на общепринятых представлениях о том, что голодание наряду с собственно патологическими изменениями в организме вызывает и защитно-приспособительные реакции.
Дозированное голодание, усиливая процессы диссимиляции, способствует выведению из организма всяких излишков и "шлаков". Это прежде всего касается патологических отложений жира, солей, продуктов обмена. Переходя на эндогенное питание, организм расходует собственные жиры, углеводы и белки. Вместе с этим усиливаются восстановительные процессы, что приводит к обновлению, как бы омоложению, организма. Лечебное голодание имеет ту же периодизацию, что и патологическое, однако последний завершающий период является периодом компенсации, когда улучшается общее самочувствие, исчезает слабость, появляется аппетит. Такое отличие от патологического голодания связано с мероприятиями, проводимыми в течение лечебного голодания для борьбы с ацидозом и выведения "шлаков", которые усиливают патологические проявления при обычном голодании.