Изменения в организме при старении
Сопровождающие старение изменения могут быть определены на различных уровнях биологической организации: целого организма, отдельных его систем, составляющих их клеток и отдельных химических веществ. Общим признаком, характеризующим эти изменения, является увеличение их вариабельности с возрастом, разновременность их проявления у различных особей в различных физиологических системах и клетках, известное под названием гетерохронности и гетеротопности старения. Эта вариабельность признаков старения наблюдается даже в том случае, если используются высокоинбредные, генетически однородные животные, содержащиеся в однотипных условиях, когда различия в жизненном опыте и генетических свойствах сведены до минимума.
На уровне целостного организма, кроме хорошо известного, характерного внешнего вида старого организма, возрастные изменения проявляются в виде уменьшения способности переносить нагрузку, например выполнять физическую работу. В экспериментах на крысах было показано, что выживаемость животных при длительном содержании в условиях пониженной температуры, способность производить работу при повышенной окружающей температуре, выживаемость при кровопотере линейно уменьшается с возрастом. Число животных, выживающих при стандартной нагрузке, с возрастом уменьшается, снижается также та величина нагрузки, которая приводит животных к смерти. После достижения определенного критического возраста способность к адаптации снижается настолько значительно, что организм неминуемо погибает если не от одной, так от другой причины. Такое положение обусловлено критическим уровнем нарушения контроля за гомеостазом организма.
Изменения систем при старении. Несомненно, что снижение приспособляемости организма при старении обусловлено теми изменениями, которые наблюдаются в функционировании отдельных систем. Функция большинства из них линейно уменьшается с возрастом, хотя иногда это может быть выявлено только при нагрузке, например способность поддерживать постоянную температуру тела, уровень глюкозы или рН крови.
В нервной системе старение характеризуется уменьшением числа нервных клеток и увеличением глиальных элементов в некоторых слоях коры большого мозга при неизмененности этих элементов в других областях мозга. В теле нейронов накапливается особое пигментное вещество — липофусцин. Изменяются функциональные свойства нейронов — уменьшается скорость проведения импульса по нерву, ослабляется синтез медиаторов в нервном окончании и снижается рефлекторная деятельность. Нарушаются также сложные функции высшей нервной деятельности — ослабляется память, уменьшается творческая активность и способность к обучению, а также поведение в целом. В то же время ряд так называемых выкристаллизовавшихся достижений, таких как словарный запас, здравый смысл, общий объем знаний, сравнительно мало изменяются с возрастом.
Биологическое значение возрастных изменений в различных структурах мозга неодинаково. Особое значение для организма имеет старение тех его отделов, которые через функцию вегетативной нервной и эндокринной систем . обеспечивают регуляцию деятельности различных органов и постоянство внутренней среды организма. В этом смысле большое внимание уделяется гипоталамусу, возрастные изменения функции которого, по мнению некоторых исследователей, являются определяющими в возникновении нарушений в других системах и в первую очередь в эндокринной.
Функция эндокринной системы при старении изменяется существенным образом. Это проявляется как изменением уровня отдельных гормонов, так и изменением чувствительности органов-мишеней к их регуляторному действию. Нарушается также взаимодействие между эндокринными железами, что обусловливает сложную перестройку работы всей системы в целом. Наиболее заметно ослабление функции половых желез, что в свое время привело к попыткам "омолаживания" путем пересадки половых желез (Броун—Секар, С. А. Воронов), которые, однако, не дали ожидаемых результатов. При старении наряду с угнетением репродуктивной функции снижается выработка половых гормонов и повышается порог чувствительности гипоталамуса к их тормозящему действию, следствием чего является значительное увеличение продукции гонадотропных гормонов гипофиза.
Нарушаются взаимосвязи в системе гипофиз—надпочечники, уменьшается ответ надпочечных желез на тропные гормоны гипофиза, так же как и ответ гипофиза на уровень кортикостероидов в крови, снижается выработка 17-кетостероидов, качественно изменяются и уменьшаются в числе рецепторы к кортикостероидам на клетках-мишенях (лимфоцитах, гепатоцитах и др.). Вероятно, именно этими явлениями в значительной степени может быть объяснено снижение сопротивляемости в старости к различным видам стресса.
Снижается тиреоидная регуляция обменных процессов вследствие угнетения тиреотропной функции гипофиза, ослабления деятельности щитовидной железы и реакционной способности тканей. В этом могут участвовать также неизвестные тормозящие вещества, вырабатываемые стареющим гипофизом.
При старении вследствие снижения функциональных возможностей поджелудочной железы, ингибирования инсулина в крови и ослабления реакционной способности тканей нарушается инсулиновая обеспеченность организма, что может вызвать изменение регуляции углеводного и жирового обменов в различных тканях стареющего организма.
Значительные возрастные изменения претерпевает вилочковая железа (тимус). Ее размеры неуклонно уменьшаются и функциональная активность снижается, начиная с момента полового созревания. При этом значительно изменяется структура органа — уменьшается число лимфоцитов, особенно в коре его, изменяются число и характер эпителиоретикулоцитов, исчезают тельца Гассаля. Эти изменения существенно отражаются на функции иммунной системы.
Изменения иммунной системы при старении характеризуются двумя основными группами явлений: снижением реактивности на чужеродные антигены (иммунная недостаточность) и появлением иммунных реакций против антигенов собственных тканей (аутоиммунность) (рис. 9.3).
Эти изменения происходят на фоне относительно небольших отклонений в содержании основных классов лимфоцитов, плазмоцитов и при повышении концентрации иммуноглобулинов в крови и, вероятно, обусловлены регуляторными нарушениями в иммунной системе. Они ведут к ограничению возможности поддерживать постоянство антигенного состава организма, аутоагрессии против компонентов собственного организма и тесно связаны с возникающей в позднем возрасте патологией. Действительно, такие характерные для старения патологические процессы, как повышенная чувствительность к инфекциям, предрасположенность к образованию злокачественных опухолей, старческий амилоидоз, заболевания сосудов, в том числе и атеросклеротического типа, некоторые дегенеративные заболевания мозга, нарушения функций поджелудочной и щитовидной желез, некоторые виды В12-фолиеводефицитной анемии в большей или меньшей степени связаны с возрастными изменениями иммунитета.
Особое место в этом ряду занимает активизация хронической вирусной инфекции, расторможение генома вирусов, интегрированного в геноме организма хозяина. С одной стороны, это способствует протеканию инфекционного процесса по типу медленных инфекций, с чем связывают ряд видов старческой патологии мозга, аутоиммунные процессы, с другой — может вести к опухолевой трансформации клеток. Защита старого организма существенно ослабляется также в связи с нарушениями механизмов детоксикации в системе микросомального окисления, снижения активности и способности к индукции у ферментов системы цитохромов Р-450, главным образом печени. Это делает старческий организм уязвимым не только в отношении ядов, но и различных лекарственных веществ. Значительные изменения развиваются при старении в системе соединительной ткани. Этим изменениям в свое время большое значение придавал А. А. Богомолец, считая, что возраст человека определяется состоянием его соединительной ткани. При этом изменяется клеточный состав и зависящее от него соотношение основных структурных макромолекул межклеточного матрикса. Увеличивается количество соединительной ткани в различных органах — печени, сердце, почках, уменьшается содержание структурных гликопротеидов и протеогликанов, снижается число эластических волокон при увеличении содержания коллагена. Этот "старческий" коллаген плохо растворим, его молекула стабилизирована внутри- и межмолекулярными связями — "сшивками", что ведет к ухудшению механических свойств соединительной ткани, склерозу органов. Оказывая трофическое и регулирующее влияние на функцию специализированных клеток, соединительно-тканная строма органа способна воздействовать на работу соответствующего органа. С нарушением состояния соединительной ткани связаны возрастные изменения сосудов и органов движения и опоры. Нарушается структура и минерализация костной ткани, суставных и межпозвонковых хрящей, что ведет к нарушению прочности скелета, его деформации, которая в значительной степени обусловливает характерную старческую осанку.
Снижаются и репаративные функции соединительной ткани. Известно, что заживление ран, переломов и других повреждений в старческом возрасте происходит хуже, чем в молодом.
Закономерные изменения возникают при старении в системе кровообращения. Они относятся как к работе сердца, так и к структуре и функции сосудов. Уменьшается минутный объем сердца и сила сокращения желудочков (примерно на 1% в год), повышается общее периферическое сопротивление сосудов (на 1,7% в год). Уменьшается густота сети капилляров в тканях, вследствие утолщения базальной мембраны стенки капиллярных сосудов, особенно в легких, ослабляется способность к диффузии веществ из крови в ткани и в обратном направлении. Все это ухудшает перфузию тканей кровью, снабжение их кислородом. Повышается артериальное давление. Сердце хуже компенсирует повышенную нагрузку и меньше способно к гипертрофии. Сосуды становятся менее эластичными, в них развиваются склерозирующие процессы. Возрастает частота поражения сосудов атеросклерозом. С возрастом нарушается также нервно-гормональная регуляция функции сердца и сосудов, что может легко привести к нарушению сосудистого тонуса (артериальная гипертензия), деятельности сердца.
Ослабление функции наблюдается и в других системах: ухудшается регенераторная способность кроветворных органов, уменьшаются показатели функций почек и сужаются границы их приспособляемости, снижается секреторная активность пищеварительных желез, угнетаются мышечная сила и функция анализаторов.
Однако процесс старения нельзя свести только к ослаблению всех функций организма, так как параллельно происходит в определенных пределах приспособление к новым условиям. Это значит, что наблюдаемые процессы не являются простым отражением регрессивных изменений, а представляют собой сложный сплав внутренне противоречивых явлений нарушения функций и их компенсации.
Изменения клеток при старении. Организм человека, так же как и других позвоночных, состоит из клеток, обладающих разной способностью к делению и продолжительностью жизни. Одни из клеток постоянно или периодически делятся, давая начало короткоживущим специализированным клеткам. К таким, митотическим, клеткам можно отнести стволовые клетки костного мозга, сперматогонии, базальные клетки эпителия, примитивные клетки крипт кишок, а также такие дифференцирующие клетки, как эритробласты, миелобласты, сперматоциты. Другие — зрелые, высокоспециализированные, клетки в норме не . делятся или делятся редко, но в определенных условиях способны к быстрому делению. К таким, обратимо постмитотическим, клеткам относятся фиброциты, хондроциты, остеоциты, клетки эндотелия, печени, почек и других органов. И, наконец, третьи клетки — необратимо постмитотические, высокодифференцированные, не способны делиться ни при каких условиях. В свою очередь эти клетки могут быть подразделены на короткоживущие (эритроциты, гранулоциты, эпителиальные клетки, сперматозооны) и долгоживущие (клетки нервной и мышечной ткани, овоциты).
Старение митотических клеток может проявляться уменьшением их числа и изменением способности к делению. Действительно, установлено умеренное уменьшение числа стволовых клеток костного мозга и крипт кишок с возрастом. Выявлено также изменение деления этих клеток, проявляющееся удлинением митотического цикла и нарушением динамики роста их популяции. При этом затруднены вступление этих клеток в митотический цикл (блок G0/G1 ), переход от пресинтетической фазы к синтезу ДНК (блок G1/S), замедлен синтез ДНК и переход к митозу (блок G2/М).
Интересно, что пересадка стволовых клеток старого животного молодому реципиенту в ряде случаев приводит к исчезновению у них признаков старения и продукции нормальных постмитотических клеток, что особенно выявляется при длительном наблюдении за такими клетками. И наоборот, трансплантация стволовых клеток молодого организма старому реципиенту приводит к их быстрому постарению, что указывает на роль среды, окружающей клетки. В частности, установлено, что плазма и сыворотка крови, взятые у старых животных, тормозят пролиферацию клеток в культуре.
Еще один феномен, сопровождающий старение делящихся клеток, заключается в нарушении регуляторных влияний на уровне клеточной популяции. Численный состав клеток определенного типа поддерживается на постоянном уровне двумя противоположно направленными группами влияний: стимулирующими (митогены) и тормозящими, в том числе исходящими от самих размножающихся клеток (кейлоны). При старении не только уменьшается выработка как первых, так и вторых веществ, но и значительно снижается чувствительность к ним делящихся клеток. Это сопровождается ухудшением контроля за размножением клеток настолько, что наряду со снижением пролиферации можно нередко наблюдать тенденцию к некоординированному избыточному размножению клеток. Возможно, это явление лежит в основе предрасположенности старого организма к возникновению опухолей.
Интересные результаты были получены при длительном изучении размножения клеток в культуре (Хейфлик). Если фибробласты новорожденного, помещенные в соответствующую культуральную среду, по мере роста клеточного пласта переносить в новые чашки, то они, дав около 50 удвоений клеточной массы, неизбежно гибнут. При культивировании фибробластов, взятых у лиц разного возраста, было показано, что число удвоений, которое можно получить в культуре, уменьшается по мере увеличения возраста донора клеток. Это позволило заключить, что в ядре каждой клетки заложен механизм старения, ограничивающий количество деления клетки, который, однако, может быть утерян при трансформации клеток в опухолевые. Работы, выполненные в последние годы, принесли факты как подтверждение, так и опровергающие высказанную точку зрения. В частности, у некоторых видов животных с короткой видовой продолжительностью жизни, число удвоений, которые могут дать их клетки в культуре, значительно превышает таковое у видов с большой продолжительностью жизни (крысы, 2 — 2,5 года, 100 удвоений; человек, 70 — 85 лет, 50 удвоений).
В ряде экспериментальных моделей удалось получить нетрансформированные бессмертные клеточные клоны. Морфологические и биохимические изменения, наблюдаемые в клетках, стареющих в организме и в культуре, несколько различаются. Все это дает основание большинству исследователей рассматривать лимит клеточных делений как интересный феномен дифференцировки фибробластов в культуре, который не имеет прямого отношения к старению, как таковому.
Старение обратимо постмитотических клеток изучено гораздо меньше. Известно, что в ответ на повреждение (ранение, резекция части печени) или увеличение нагрузки (односторонняя нефрэктомия) способность этих клеток к пролиферации при старении уменьшается. При этом пропорционально возрасту увеличивается время между поступлением стимулирующего сигнала и началом клеточной пролиферации (лаг-период). Изменяется и функция этих клеток, о чем можно судить хотя бы по изменению функции тех органов, в состав которых они входят. Но поскольку функция органа является, следствием взаимодействия многих типов клеток, входящих в его состав (стромы и паренхимы, в частности), а также влияния нервной и гуморальной регуляции, однозначная трактовка обнаруженных изменений нередко бывает затруднительна.
У короткоживущих необратимо постмитотических клеток старением часто называют их дифференцировку и последующие изменения, ведущие к гибели клетки. Такое старение, очевидно, происходит многократно в течение жизни организма и наблюдается как в молодом, так и в любом другом возрасте и его необходимо отличать от изменений, происходящих с этими клетками в старом организме. При этом сравнительно небольшие изменения обнаруживаются в таких клетках, как эритроциты, снижается фагоцитарная и бактерицидная активность нейтрофильных гранулоцитов. Уменьшается способность к оплодотворению и повышается частота хромосомных нарушений в сперматозоонах.
Долгоживущие постмитотические клетки могут оказаться очень важным элементом в механизме старения, так как они существуют на протяжении всего времени жизни организма и старение организма в значительной степени может быть обусловлено возрастными изменениями именно этих клеток. Так как в постнатальном периоде эти клетки не делятся и не способны к замещению, то даже их случайная гибель ведет к безвозвратной утрате функционирующих единиц. Такая утрата клеток определяется в пирамидных клетках коры лобной доли и клетках Пуркинье мозжечка, в миокарде и скелетной мышечной ткани. Оставшиеся клетки вынуждены нести повышенную нагрузку, и поэтому в них можно обнаружить наряду с атрофичными гипертрофичные клетки. Известно, что стареющие клетки хуже отвечают на нагрузку, в них продолжительнее латентный период, длительнее и менее совершенен период восстановления.
Для клеток старых животных характерны морфологические и функциональные изменения. К ним относятся изменения структуры ядра, увеличение размеров и нарушение строения митохондрий, уменьшение белоксинтезирующего аппарата (рибосом), увеличение числа и размеров лизосом, утолщение плазматической мембраны.
Очень часто в клетках накапливаются вакуоли с непереваренными остатками мембран клеточных органелл, липофусцин. Снижен энергетический обмен, уменьшено внутриклеточное содержание калия, что вызывает снижение мембранного потенциала и связанных с ним функций возбудимости и проводимости. Изменяется чувствительность и ответ клеток на регуляторные влияния, взаимодействие клеток друг с другом. Диапазон колебаний этих изменений в различных клетках довольно широкий.
Изменения молекул. Старение сопровождается накоплением веществ, которые в молодом возрасте встречаются только в патологических состояниях. Так, внутриклеточно накапливается липофусцин, в клетках макрофагоцитарной системы — гемосидерин. Между клетками появляются скопления амилоида, который можно обнаружить у всех людей после 80 лет. Для старческого амилоидоза характерна триада: амилоидоз мозга, сердца и панкреатических островков. Молекулы коллагена становятся более стабильными, менее растворимыми, легко подвергаются тепловому сокращению вследствие накопления межмолекулярных сшивок. Накапливаются неактивные, лишенные специфической активности молекулы ферментов, хотя суммарная ферментативная активность изменяется неоднозначно: наряду со снижением активности одних ферментов у других она повышается, а у третьих остается неизменной. Но, вероятно, самыми интересными и биологически значимыми могли бы быть изменения, происходящие при старении в молекулах ДНК и РНК — носителей генетической информации. Однако до настоящего времени однозначных изменений в этих молекулах установить не удалось. Обнаружены повышение прочности связи ДНК с гистонами и металлами, более легкая фрагментация ДНК при некоторых химических воздействиях, увеличение частоты хромосомных аберраций, изменение синтеза некоторых видов РНК, нарушение системы ферментов, репарирующих повреждения ДНК.
При анализе возрастных изменений, регистрируемых в системах различной сложности, обращает на себя внимание большая их выраженность и определенность на более высших уровнях организации по сравнению с низшими. И хотя основные процессы, характеризующие старение, вероятно, происходят на низших уровнях организации — молекулярном и клеточном, возрастные изменения проявляются в большей степени там, где требуется интегральная активность многих элементов — физиологических систем и организма в целом. При этом эффективность многих процессов в большой степени зависит от сохранности механизмов регуляции, способствующих поддержанию гомеостаза.