Генные болезни (молекулярно-генетические)

Поскольку генная мутация по сравнению с хромосомной затрагивает сравнительно небольшой участок генетического материала, она обычно сопровождается менее грубыми нарушениями. Репродуктивная функция носителя при этом сохраняется, и поэтому такие заболевания чаще передаются в поколениях, т.е. являются наследственными в полном смысле слова.

По доминантному типу наследуются различные скелетные и другие аномалии, не препятствующие размножению, не сокращающие продолжительность жизни и поэтому мало подверженные отбору. Такими аномалиями могут быть короткопалость, много-палость, сросшиеся и искривленные пальцы, искривление ногтей, отсутствие боковых резцов, близорукость, дальнозоркость, астигматизм.

Из тяжелых болезней по доминантному типу наследования передаются врожденная катаракта, отосклероз, некоторые формы мышечной атрофии, прогрессирующая хорея Гетингтона, ахондропла-зия, характеризующаяся карликовым ростом и непропорциональным сложением тела.

К наиболее опасным болезням этой группы можно отнести множественный полипоз толстой кишки, имеющий тенденцию к злокачественному перерождению, и нейрофиброматоз (болезнь Рек-лингаузена).

Большинство наследственных болезней передаются по рецессивному типу. Болезнь проявляется тогда, когда дети получают патологический ген от обоих родителей. Сами же родители, являясь гетерозиготными носителями признака, остаются фенотипически здоровыми. Большое значение для проявления этих болезней у потомства имеет кровное родство родителей, у которых есть большая вероятность обладания одинаковым рецессивным патологическим геном. К таким болезням относятся дефекты аминокислотного обмена (фенилкетонурия, альбинизм, алкаптанурия), врожденная глухонемота, микроцефалия, пигментопатии (дефицит фермента и блок на определенном этапе метаболизма). Так, повышенная чувствительность к алкоголю иногда связана с низкой активностью фермента алкогольдегидрогеназы. Дефекты ферментов лекарственного метаболизма приводят к повышенной чувствительности к лекарственным препаратам и т.д.

Известны такие типы наследования:

1.аутосомно-доминантный — фенотипически патологическое состояние — обнаруживается у гетерозигот;

2.аутосомно-рецессивный — фенотипически патологическое состояние — обнаруживается в гомозиготном состоянии;

3.Х-сцепленное наследование — гены локализованы в Х-хромосоме (Х-сцепленный тип наследования, Х-сцепленный доминантный тип наследования).

Этиологическим фактором генных болезней являются генные мутации. У человека примерно 50-100 тысяч генов, и каждый ген может мутировать и обусловливать другое строение белка.

Следовательно, количество наследственных болезней генной природы может быть очень большим. Каждая генная мутация обусловливает изменение или отсутствие белка. Например, при галактоземии резко снижена активность фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, в результате чего в клетках накапливается галактозо-1-фосфат. Это соединение подавляет ферментативные реакции углеводного обмена с участием фосфорилирован-ных промежуточных продуктов. За этим следует поражение печени, мозга, общее нарушение развития. Катаракты, характерные для этого заболевания, образуются за счет высокой концентрации галактозо-1-фосфата в жидкостях организма и образования галак-титола.

Для многих генных болезней уже идентифицирован первичный аномальный продукт гена — ключевое патогенетическое звено на биохимическом уровне. Исходя из этого они классифицируются по биохимическому принципу в зависимости от того, какие белки поражены — структурные, транспортные или ферментные.

Примером заболевания, при котором изменения касаются структурных белков, может служить синдром Элерса-Данлоса, при котором нарушена структура коллагена. Синдром характеризуется повышенной эластичностью кожи, увеличенной подвижностью суставов, повышенной растяжимостью хорд сердечных клапанов, отслойкой сетчатки, подвывихом хрусталика.

Поражение транспортных белков отмечается, например, при ли-зинурической непереносимости белка, при которой нарушается транспорт диаминокислот (лизина, аргинина, орнитина) в почечных канальцах.

Наиболее обширная и достаточно изученная группа моногенных заболеваний — это энзимопатии. Вооружение гипотезой "один ген — один фермент" привело к расшифровке многих из них. Энзимопатии, при которых расшифрован первичный дефект фермента, подразделяются на болезни накопления липидов, гликогена, гликопротеинов, нарушений аминокислотного, углеводного, пуринового и пиримидинового обменов, нарушений гормоногене-за и др.

Общая частота генных болезней в популяциях в целом равна 1-2. Частота отдельных форм колеблется от 1:2000-3000 (муковисцидоз) до 1:100000 (атаксия-телеангиоэктазия). Условно частоту генной болезни можно считать высокой, если встречается один больной на 10000 новорожденных и чаще, средней — 1:10000-40000 и низкой — 1:40000. Так, по ряду наследственных болезней обмена веществ (фенилкетонурия, тирозинемия, галактоземия и др.) частоту проявлений относят к категории средних и низких.

Хромосомные болезни. В отличие от генных возникновение хромосомных болезней связано с более грубыми изменениями генетического материала, вызванными нарушением числа или структуры хромосом, т.е. геномными или хромосомными мутациями (см. выше) Хромосомная болезнь может возникнуть в результате мутаций в гаметах родителей ил1/ в клетках эмбриона на стадии дробления зиготы.

Общее количество хромосомных аномалий у человека только гаметического происхождения — около 750, из которых около 50 — количественные и свыше 700 — структурные изменения хромосом.

Наиболее часто встречающимися и хорошо распознаваемыми яв-ляются следующие хромосомные синдромы.

Синдром Шерешевского—Тернера (Х-моносомия) характеризуется наличием 44 аутосом + Х0 и отсутствием полового хроматина (телец Барра) в ядрах клеток. У женщин с этим синдромом выявляются низкий рост, широкая короткая шея (часто с характерными крыловидными складками), врожденные пороки сердца, множественные пигментные пятна, недораз-витие молочныхжелез и яичников, первичная аменорея и бесплодие, ум-ственное развитие нормальное.

Синдром Y-моносимии(44 + Y0) — организм нежизнеспособен.

Синдром Трипло-Х(44 аутосомы + XXX) фенотипически может не проявляться или, наоборот, характеризуется задержкой физического, по-лового и умственного развития (слабоумие, шизофрения). Часто обнаруживаются высокое твердое небо и эпикант (поперечная складка кожи у внутреннего угла глаза). В ядрах клеток таких женщин имеется два тельца Барра.

Синдром Клайнфельтера (44 аутосомы + XXY, или + XXXY и т.п.). Для мужчин с таким синдромом характерны высокий рост, астеническое телосложение евнухоидного типа, гинекомастия, атрофия яичек и бесплодие, часто остеопороз, возможно гомосексуальное и асоциальное поведение. В отличие от нормальных мужчин в ядрах клеток у них обнаруживается половой хроматин (телец Барра столько, сколько лишних Х-хромосом).

Синдром Дауна в 94 % случаев характеризуется трисомией в 21-й паре аутосом (45 аутосом + XX у девочек или + XY у мальчиков). В остальных случаях может быть транслокационный вариант хромосомной аномалии (например, перенос фрагмента 21 -й хромосомы на 13-ю или на 14-ю, или на 15-ю, или на 22-ю пары). Для этого синдрома характерны олигофрения разной степени выраженности (имбицильность, дебильность или идиотия), низкий рост, разболтанность суставов, мышечная гипотония, короткие пальцы (может быть синдактилия), поперечная «обезьянья» складка на ладони, монголоидный разрез глаз, эпикантус, увеличенный язык, уменьшение размеров мозга, часто встречаются пороки сердца и аномалии других внутренних органов, недоразвитие половых признаков. Для этих больных характерны также резкое снижение клеточного и гуморального иммунитета, повышенный риск развития лейкоза и формирование ранней катаракты.

Патогенез многих проявлений синдрома Дауна связывают с генами полосы д-22 в 21-й хромосоме. Ген Gart кодирует синтез фермента, уча-ствующего в синтезе пуринов. Повышенным содержанием пуринов у этих больных объясняют развитие неврологических расстройств, умственной отсталости, дефектов иммунной системы. С геном ets-2 (онкоген) связывают повышенный риск развития лейкоза. Ген, кодирующий синтез а-А- кристаллина, повинен в развитии катаракты, а кодирующий синтез кера- тинсульфата — в развитии офтальмопатии. Ген, кодирующий синтез супероксиддисмутазы (СОД), участвует в развитии умственной отсталости и преждевременного старения. Развитие олигофрении связано также с геном 21-й хромосомы, кодирующим синтез (3-амилоида. У больных с синдромом Дауна к 30 годам в головном мозге обнаруживаются сениль- ные бляшки и дегенеративные изменения, как и при болезни Альцгеймера (патогенетическое сходство).

В 20-е годы больные с синдромом Дауна доживали до 9 лет, в 80-е — до 30 лет, в настоящее время благодаря успехам медицины 25 % больных доживает до 50 лет.

Синдром Патау (трисомия по 13-й паре аутосом) характеризуется микроцефалией, аномикрофтальмом, деформацией ушных раковин, рас-щелиной верхней губы и нёба, полидактилией, недоразвитием обеих че-люстей, пороками сердца.

Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й паре аутосом) проявляется деформацией ушных раковин, узкими глазными щелями, гипоплазией нижней челюсти, микроцефалией, пороками сердца, почек и органов пи-щеварения.

Следует заметить, что для всех аутосомных анеуплоидий характер- натриада: множественные пороки развития органов, олигофрения и зна-чительное сокращение продолжительности жизни.