Антибактериальная терапия направленная против грамположительных микроорганизмов

Стафилококки
Являются частыми возбудителями госпитальных инфекций. Особенно велико их значение в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), где на их долю приходится до 50% всех случаев инфекционных осложнений.
Наибольшее клиническое значение среди стафилококков имеет золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus). У здоровых людей этот микроорганизм с высокой частотой обнаруживается на кожных покровах, слизистых оболочках верхних дыхательных путей (прежде всего носа), реже – в желудочно-кишечном тракте, дистальных отделах мочеполовых путей. Несмотря на то что S. aureus обладает рядом факторов вирулентности (адгезины, токсины), здоровый организм при сохранности барьерных функций эпителия успешно противостоит развитию инфекции.
Выделение S. aureus в высоком титре (³105 КОЕ/мл или КОЕ/г) из клинического материала практически всегда свидетельствует о его этиологической значимости. S. aureus является одним из наиболее актуальных возбудителей госпитальных инфекций практически любой локализации, но наиболее значима его роль при инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии (особенно связанной с искусственной вентиляцией легких – ИВЛ), эндокардите, менингите, катетерассоциированной ангиогенной инфекции.
Коагулазонегативные стафилококки (в частности, S. epidermidis) имеют гораздо меньшее клиническое значение. При их выделении из биологического материала прежде всего необходимо решить вопрос клинической значимости. Выделение коагулазонегативных стафилококков из ран, дыхательных путей, дренажей из брюшной полости следует скорее всего расценивать как колонизующий микроорганизм (клинически незначимый). В то же время выделение этих микроорганизмов из крови (более чем в одной пробе) или мочи можно расценивать как клинически значимый результат. Коагулазонегативные стафилококки также имеют этиологическое значение у новорожденных (например, менингиты) и у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе.
Основной механизм резистентности стафилококков связан с продукцией b-лактамаз (пенициллиназ), разрушающих природные и некоторые полусинтетические пенициллины (ампициллин, карбенициллин, пиперациллин, азлоциллин и др.). Этот механизм устойчивости стафилококков опосредован плазмидами и часто ассоциируется также с устойчивостью к макролидным антибиотикам, тетрациклинам, хлорамфениколу и некоторым другим препаратам. В то же время пенициллиназостабильные пенициллины (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин), ингибиторзащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам), цефалоспорины и карбапенемы устойчивы к гидролизу этими ферментами.
В настоящее время большинство штаммов S. aureus продуцирует b-лактамазы (более 90%). В этой связи при выделении S. aureus из клинического материала следует безусловно предполагать его устойчивость к бензилпенициллину и незащищенным полусинтетическим пенициллинам.
Препаратом выбора при лечении инфекций, вызванных S. aureus, является оксациллин (суточная доза 4–8 г/сут, при тяжелых инфекциях – сепсисе, эндокардите, менингите – 12 г/сут), альтернативными средствами – цефалоспорины I поколения (цефазолин) или II поколения (цефуроксим); эффективны также цефалоспорины III и IV поколений. Однако природная антистафилококковая активность цефалоспоринов III поколения – цефотаксима и цефтриаксона – не очень высокая, а цефтазидима и цефоперазона слабая, что может сопровождаться неуспехом терапии при тяжелых инфекциях. При аллергии к b-лактамам следует использовать линкозамиды (линкомицин, клиндамицин).
Другой механизм устойчивости S.aureus связан с продукцией измененного пенициллинсвязывающего белка (PSP2a). В этом случае наблюдается устойчивость к метициллину (оксациллин), а также ко всем другим b-лактамным антибиотикам. Хотя в некоторых случаях in vitro оксациллин(метициллин)-резистентные стафилококки (MRSA) проявляют чувствительность к некоторым b-лактамам, в клинике, как правило, эти препараты не эффективны. Поэтому при выделении S. aureus, устойчивого к оксациллину, подразумевается его устойчивость к другим b-лактамам (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы).
Важно, что часто у этих штаммов стафилококков наблюдается ассоциированная устойчивость к аминогликозидам, макролидам, линкозамидам, тетрациклинам. Частично сохраняют активность фторхинолоны (примерно 50–90% штаммов), однако их клиническая эффективность при MRSA-инфекции в режиме монотерапии не изучена. Из фторхинолонов наибольшую активность против MRSA проявляет моксифлоксацин, далее (в порядке убывания) левофлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин.
Факторами риска инфекций, вызванных MRSA, являются нахождение в ОРИТ, ИВЛ, предшествующая госпитализация и антибиотикотерапия, наличие внутрисосудистых катетеров, назофарингеальное носительство MRSA, контакт с пациентами, инфицированными MRSA.
Инфекции, вызванные MRSA, характеризуются более высокой летальностью по сравнению с инфекциями, вызванными чувствительными стафилококками. Хотя ванкомицин в течение многих лет рассматривался как препарат выбора при MRSA-инфекциях, он характеризуется низкой бактерицидной антистафилококковой активностью и в случае метициллиночувствительных стафилококков уступает по эффективности антистафилококковым пенициллинам.
Большинство штаммов MRSA сохраняет чувствительность к рифампицину, фузидину, в некоторой степени – ко-тримоксазолу, однако режимы лечения MRSA-инфекции этими препаратами не разработаны. Приводимые в литературе данные и наш опыт свидетельствуют о быстром формировании устойчивости у MRSA к этим антибиотикам при монотерапии, поэтому рациональным следует признать комбинированное их назначение с учетом чувствительности. По нашим данным, при нетяжелой MRSA-инфекции эффективны комбинации рифампицина с ко-тримоксазолом или рифампицина с ципрофлоксацином. Препаратами выбора при жизнеопасной инфекции, вызванной MRSA, являются гликопептидные антибиотики (ванкомицин) и новый антибактериальный препарат класса оксазолидинонов – линезолид. В настоящее время представлены убедительные данные о более высокой эффективности линезолида по сравнению с ванкомицином при нозокомиальной пневмонии, вызванной MRSA.
С практических позиций при определении программы терапии стафилококковой инфекции важно получение результата из микробиологической лаборатории о чувствительности S. aureus к оксациллину: при чувствительных штаммах препаратом выбора является оксациллин; при MRSA необходимо дополнительное исследование на чувствительность к ванкомицину, линезолиду, рифампицину, фузидину, ко-тримоксазолу, ципрофлоксацину.

Энтерококки
Характеризуются низкой вирулентностью. У здорового человека колонизуют кишечник, могут определяться в полости рта. Энтерококки часто выделяются при абдоминальных инфекциях, однако оценить их этиологическое значение сложно: при первичном или вторичном перитоните они скорее всего являются колонизующими микроорганизмами, при третичном перитоните или внутрибрюшных абсцессах их этиологическая значимость возрастает. При раневых инфекциях энтерококки обычно колонизуют очаг инфекции, однако также всегда выделяются в ассоциации с другими микроорганизмами и не имеют самостоятельного клинического значения. Более значима роль энтерококков при инфекциях мочевыводящих путей, а также при инфекционном эндокардите.
Наиболее важное практическое значение имеют Enterococcus faecalis и E. faecium. Последний встречается значительно реже, но, как правило, характеризуется устойчивостью ко всем антибактериальным средствам, кроме ванкомицина и линезолида.
Большинство штаммов E. faecalis чувствительно к ампициллину, который является препаратом выбора при этой инфекции (при тяжелых инфекциях – в комбинации с гентамицином). При неэффективности этой комбинации следует использовать ванкомицин или линезолид. При инфекции, вызванной E. faecium, наиболее надежным режимом терапии является комбинация ванкомицина и гентамицина или линезолид.
Широкое распространение в ОРИТ США получили в 90-е годы прошлого столетия штаммы энтерококков, устойчивых к ванкомицину (VRE). В 2000–2001 гг. частота VRE в ОРИТ достигла 25–30%, а в 2002 г. – 37,5%. Инфекции, вызванные VRE, характеризуются высокой атрибутивной летальностью (30–40%), что связано с задержкой назначения адекватной антибактериальной терапии вследствие низкой клинической эффективности ванкомицина в этих ситуациях. Наиболее значимым фактором риска VRE-инфекций является длительная терапия ванкомицином пациентов с иммуносупрессией. Частота VRE в ОРИТ европейских стран существенно ниже (2–3%), однако следует опасаться быстрого и глобального распространения этих штаммов в стационарах и популяции. В России в настоящее время документально подтверждены несколько штаммов VRE из гематологического стационара и один штамм ванкомицин-резистентного E. faecium в нашей клинике, однако судить о реальном распространении VRE не представляется возможным из-за сложностей детекции этого механизма устойчивости рутинными методами и отсутствия широких эпидемиологических исследований резистентности.
К сожалению, следует констатировать неприятный и тревожный факт, что отмеченные тенденции роста устойчивости грамположительных бактерий имеют прогрессирующий характер, и в ближайшей перспективе не видно реальных мер по сдерживанию этого процесса в масштабах популяции в целом.