Общие изменений эндокринной функции при старении.

♦ Снижается продукция гормонов большинства желез: щитовидной, половых, под­желудочной, эпифиза, коры надпочечников (компенсаторно нарастает продукция гормонов аденогипофиза, например, гонадотропинов при климаксе).

Нарушается связывание гормонов в крови как следствие изменения белковосинтетической функции печени.

Снижается число рецепторов и их способность связывать гормоны.

♦ Нарушается регуляция в системе гипоталамус-гипофиззависимая железа в резуль­тате снижения чувствительности гипоталамуса к сигналам обратной связи.

Гипоталамус

♦ Ухудшается кровоток в гипоталамусе и гипофизе. Снижается активность нейро-секреторных процессов.

♦ Ослабляется секреторный ответ на рефлекторные воздействия, но усиливается от­вет на гуморальные раздражения.

Старение гипоталамуса происходит неравномерно: максимальные изменения ре­гистрируются в аркуатных ядрах и передней группы ядер гипоталамуса.

♦ Нарастает уровень вазопрессина в крови и увеличивается чувствительность сосу­дов к нему (особенно коронарных).

Аденогипофиз.

Секреция гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) при старении нарушается раньше всего.

Исчезают ритмические колебания выброса гонадолиберинов и гонадотропи­нов у женщин во время климакса. Уровень ФСГ в крови возрастает в 10 - 15 раз, ЛГ - в 3 раза, что является результатом снижения уровня эстрогенов в крови. Через несколько лет продукция гипофизарных гонадотропинов и про-лактина снижается.

У мужчин уровень ФСГ и ЛГ при старении остается неизменным или повыша­ется из-за снижения уровня андрогенов в крови.

Снижается секреция СТГ, отсутствует ночной пик секреции.

Снижается секреция АКТГ, в том числе и при стрессе.

Тимус - после начала полового созревания подвергается возрастной инволюции, еже­годно около 3 % его ткани замещается жировой.

Тема: Эндокринная система

Цель: а) знать структурно-функциональную организацию эндокринной системы, образование, выделе­ние, перенос и распад гормонов, их основные механизмы действия, саморегуляцию эндокринной системы, функциональные связи желез внутренней секреции и нервной системы, нейросекреты гипоталамуса; основные виды влияний гормонов на органы и системы организма; методы иссле­дования эндокринной функции;

б) уметь оценивать роль эндокринных механизмов в регуляции гомеостаза, адаптации организма к условиям внешней среды, в процессах высшей нервной деятельности и поведения.

Мотивация темы: гормональная регуляция является обязательным элементом поддержания гомеостаза, участвует в реализации высших психических функций: мотивации, эмоции, сна, памяти. Адап­тивные реакции организма, в том числе стресс, протекают при обязательном участии гормонов. Нарушения функции эндокринных желез являются одной из наиболее распространенных форм патологии, с которой сталкивается врач любой специальности. Знания в области эндокринологии необходимы как для своевременной и точной диагностики нарушений, так и для корректного применения гормонов в лечебной практике.

САМОСТОЯТЕЛЬНАЯ РАБОТА СТУДЕНТОВ ВО ВНЕАУДИТОРНОЕ ВРЕМЯ

Задание 1. Изучить теоретический материал занятия, используя следующую логическую структуру учебного материала.

Эндокринная система- совокупность взаимосвязанных и различным образом организованных эндокринных клеток, осуществляющая централизованное управление функций организма с помощью сигнальных молекул - гормонов. Гормоны - внеклеточные сигнальные регуляторы, образующиеся специализированными эндокринными клетками и обладающие дистантным действием..

Виды объединения эндокринных клеток.

- Формируют эндокринные железы.

- Образуют часть железистого (например, островки поджелудочной железы, гонады) или нежелезистого (например, почки, сердце) органа.

- Эндокринные клетки диффузно расположены в органах (гастроинтестинальная система).

- Образование эндокринной системы как результат взаимодействия эндок­ринных структур.

Виды действия гормонов.

Эндокринное (дистантное) действие - гормоны эндокринной железы действуют на клетки-мишени других органов и тканей.

Паракринное действие - гормоны эндокринной клетки действуют на соседние клетки в пределах одного органа (например, гастроинтестинальные гормоны, простагландины).

Аутокринное действие - гормоны эндокринной клетки действуют на эту же клетку (например, простагландины).

Химическая характеристика гормонов.

Основные классы гормонов.

1.Белково-пептидные гормоны (например, гормоны гипофиза).

2. Производные аминокислот (из тирозина образуются адреналин, норадреналин, дофамин, тироидные гормоны, из триптофана - мелатонин, серотонин).

3. Стероидные гормоны (кортикостероиды, половые гормоны, 1,25-(ОН)₂-витамин D₃).

Основные фрагменты молекулы гормонов.

Адресный фрагмент обеспечивает связывание гормона с циторецептором например, α -субъединица лютеинизирующего гормона. (Снижение этого срод­ства приводит к гормонорезистентности.) Актон обеспечивает специфичность действия гормона (например,β - субъединица лютеинизирующего гормона). Вспомогательные фрагменты служат для изменения его действия, определяют его иммунологические свойства.

Секреция гормонов.

Экзоцитоз секреторных гранул (пептидные гормоны, катехоламины) стимули­руется Са²⁺, поступившим в цитозоль через Са²⁺-каналы при деполяри­зации мембраны клетки или (и) из гладкой ЭПС при действии инозитол-трифосфата.

Освобождение гормона из белковосвязанной формы (тироксин из иодированного тироглобулина).

Свободная диффузия гормонов, растворимых в липидах мембраны (например, кортикостероиды, половые гормоны).

Циркуляторный транспорт гормонов (основные формы их транспорта в крови).

Свободная, несвязанная форма составляет от сотых долей процента (на­пример, Т₄ и Т₃) до 100 % (например, инсулин). Только эта форма гормона дей­ствует на клетки-мишени.

Специфическое связывание с глобулинами (70 - 80 %) обеспечивает соз­дание запаса и связывание избытка гормона в крови, защиту его от инактивации и от потери через почки. (Виды глобулинов - транскортин, тироксин-связывающий глобулин, прогестин, тестостерон-эстрогенсвязывающий глобулин.)

♦ Неспецифическое связывание с альбуминами крови (5 - 10 %). Благода­ря низкой прочности связи они являются основным источником свободных гормонов в крови. (Небольшая часть гормона связана с форменными элементами крови.)

♦ Периферическая конверсия гормонов - превращение гормонов в органах и тканях, отдаленных от эндокринной железы, в результате которого изменяется активность гормо­на (например, превращение тироксина в трииодтиронин в печени, тестостерона в дигидротестостерон - в простате).

Рис. 1. Общая схема действия гормонов через вторые посредники. Г - гормон, Р - рецептор, Ф - фермент

Физиологические эффекты гормонов.

Клетки - (ткани-, органы-) мишени, избирательно реагирующие на гормо­ны, имеют циторецепторы - белковые приемники и преобразователи гормонального сигнала. (Есть данные, что на один рецептор может действовать более, чем один гормон.) Циторецепторы расположены на клеточной мембране или в ядре (500-30000 рецепторов в клетке). Максимальный эффект гормона наблюдается при его концентрации, обеспечивающей занятость всего 5 - 10 % общего числа рецепторов (фе­номен «резервных» рецепторов). Изменение числа рецепторов является способом регуляции гор­монального ответа (активация и ингибирование синтеза рецепторов, интернализация рецепторов путем эндоцитоза).Гормоны, плохо проникающие в клетку (белково-пептидные, катехоламины), соединяются с рецепторами на клеточной мембране и вызывают внутрикле­точные эффекты через вторые посредники. Большинство гор­монов после присоединения к рецепторам активируют регулируемый гуанилнуклеотидами С-белок мембраны. Имеется несколько видов G-белков (G_s, Gi, G_q, G₀), которые влияют на ферменты (например, аденилатциклазу, фосфолипазу С), образующие различные вторые посредники (например, цАМФ, инозитолтрифосфат, диацилглицерол). При этом G-белки могут как акти­вировать (G_s), так и ингибировать (GO образование вторых посредников. Вторые посредники, в свою очередь, активируют соответствующие им протеинкиназы, фосфорилирующие различные клеточные белки по остаткам серина и треонина, что изменяет их функциональную активность (чаще увеличивает). Наряду с этим активированные G-белки оказывают выраженное влияние на проницаемость кальциевых и калиевых каналов мембраны.В действии гормонов, плохо проникающих в клетки, можно выде­лить 4 системы: аденилатциклазную, фосфоинозитидную, гуанилатциклазную и тирозинкиназную.

Рис. 2 Схема действия гормонов через аденилатциклазную систему. Г - гормон, Р - рецептор, Ф - фермент, ФДЭ - фосфодиэстераза.

• Аденилатциклазная система. Эту систему используют гормоны, осуществляющие свой эффект через аденилатциклазу и синтез второго по­средника циклического АМФ (3,5-цАМФ). Действие гормона может как активировать, так и тормозить его образование.

Комплекс «гормон + рецептор» активирует Gs-белок, который акти­вирует аденилатциклазу и образование цАМФ (например, так действу­ют адреналин через рУр₂-рецепторы, АДГ через У₂-рецепторы, глюкагон, АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, МСГ, кортиколиберин, соматолиберин, кальцитонин, хориогона-дотропин человека, паратгормон и др.).

Комплекс «гормон + рецептор» активирует Gi-белок, который тор­мозит аденилатциклазу и образование цАМФ (например, так действуют адреналин через а2-рецепторы, ангиотензин II через АТ-рецепторы, аденозин че­рез Ai-рецепторы, соматостатин, опиоиды через, 5- и к-рецепторы, ацетилхолин через Мг-холинорецепторы гладкомышечных клеток).

цАМФ влияет на функции клетки через изменение активности протеинфосфокиназы-А, фосфорилирующей различные клеточные белки: мембранные (изменяется ее проницаемость), ферменты (изменяется метаболизм клетки), ядерные (изменение транскрипции), рибосом (изменение трансляции), микротрубочек (двигательные эффекты, изменение формы клет­ки) и др.

• Фосфоинозитидная система. Эту систему используют гормоны, кото­рые, действуя через О_ч-белок, активируют в мембране фосфолипазу С. Она образует из фосфолипида мембраны (фосфатидилинози-толдифосфата) два посредника - инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФз) и 1,2-диацилглицерол (ДАГ).

Рис. 3. Схема действия гормонов через фосфоинозитидную систему. Г - гормон, Р - рецептор, ФЛ-С - фосфолипаза С, ФИФ₂ - фосфатиди-линозитолдифосфат, ИФ₃ - инозитолтрифосфат, ДАГ - диацилглицерол

ИФз, переходя в цитоплазму, действует на рецепторы гладкой ЭПС, что приводит к открыванию Са²⁺-каналов и выходу Са²⁺ в цитозоль. Са²⁺ при этом выступает в качестве третьего посредника, который связывается с белком кальмодулином и активирует Са²⁺-кальмоду-линзависимую протеинкиназу, фосфорилирующую эффекторные белки, влияющие на функции клеток, их пролиферацию и дифференцировку (регулирует активность аденилатциклазы и синтез цАМФ, фосфолипазы-Аг и синтез простагландинов, тромбоксана, простациклина. гуанилатциклазы и синтез цГМФ, фосфодиэстеразы и разрушение цАМФ и цГМФ; участвует в регуляции секреции инсулина, гормонов щитовидной железы, гипофиза и надпочечников, кишечной секреции и секреции нейромедиаторов). (Роль Са²⁺ как посредника действия гормонов обусловлена его сильным влиянием при низких концентрациях на метаболизм и функции клетки. Гормоны могут увеличивать концентрацию Са²⁺ в цитозоле как в результате открывания Са²⁺-каналов клеточной мембраны, так выхода Са²⁺ из гладкой ЭПС. В клетке есть специальные белки, связывающие Са²⁺ при низкой концентрации -кальмодулин, гуанилатциклаза, тропонин С и др. Присоединение Са²⁺ к этим белкам изменяет их конфигурацию и свойства. Это приводит к изменению многочисленных функций клеток - метаболической, секреторной, сократительной, биоэлектрической и др.

ДАГ, оставаясь на внутренней поверхности мембраны, активирует протеинкиназу С, фосфорилирующую эффекторные белки (например, активирует киназу легкой цепи миозина), а также синтез простагландинов из арахидоновой кислоты, что изменяет функции клетки.

Через ИФз и ДАГ действуют адреналин (oci -рецепторы), вазопрессин (Vi), ацетилхолин, ангиотензин П, гистамин, холецистокинин, окситоцин, ВИП и др.

• Гуанилатциклазная система.Некоторые гормоны (например, ацетилхо­лин, цитокины) действуют через гуанилатциклазу, образующую второй и посредник - циклический ГМФ (цГМФ). Гуанилатциклаза существует в двух формах - мембраносвязанной и растворимой в цитозоле. Мембраносвязанная гуанилатциклаза является частью рецептора плазмолеммы, ее активация гормоном (например, На⁺- уретическим) уве­личивает образования цГМФ, который стимулирует протеинкиназу G, фосфори­лирующую белки. Растворимая в цитозоле гуанилатциклаза содержит в своем составе гем, с которым связывается сигнальная молекула - NО (оксид азота образуется из аргинина в ряде клеток - эндотелии, нейронах и др. под действием ацетилхолина, механических раздражителей и др.). Активированная оксидом азота гуанилатциклаза через протеинки­назу G фосфорилирует белки (например, так действует ацетилхо­лин, вызывая расширение сосудов).

Тирозинкиназная система характеризуется особыми рецепторами, ко­торые путем фосфорилирования и дефосфорилирования сигнальных белков по тирозиновым остаткам, регулируют процессы роста, дифференцировки, выживания, метаболизма и смерти клеток. Эту систему ис­пользуют некоторые гормоны - инсулин, инсулиноподобные факторы роста (или соматомедины), факторы роста эпидермиса, тромбоцитов и др. Многие рецепторы к таким гормонам содержит в своем составе тирозинкиназу, которая при действии гормона аутофосфорилирует внут­реннюю часть рецептора по остаткам тирозина. Активированный таким образом рецептор передает через сложный и недостаточно изученный комплекс посредников фосфорилирующее и дефосфорилирующее влия­ние по остаткам тирозина на многие сигнальные молекулы цитоплазмы и ядра. Фосфорилирование и дефосфорилирование белков может при­водить как к их активации, так и инактивации.

В действительности гормоны оказывают преимущественно раз­ветвленные эффекты. Это связано с тем, что комплекс Г+Р действует с разной степе­нью на несколько G-белков. В свою очередь активированные G-белки действуют на несколько эффекторов (ферментов, каналов).

Клеточные эффекты липорастворимых гормонов, легко проникающих че­рез клеточные мембраны (стероидные и тироидные гормоны, 1,25-(ОН)г-витамин D3). Гормон соединяется с ядерным рецептором. Рецепторы представляют собой белки (факторы транскрипции), прочно связанные с ДНК хрома­тина и дополнительными ядерными белками. Каждый рецептор содер­жит несколько специфических участков (доменов): ДНК-связывающий домен, гормонсвязывающий домен (гидрофобный «карман»), домен, акти­вирующий транскрипцию и др. Активируются процессы транскрипции (образование мРНК с помощью фер­мента РНК-полимеразы II) и трансляции (взаимодействие рРНК, тРНК и мРНК, индуцирующее синтез белков и дифференцировку клеток). Например, глюкокортикоиды стимулируют гены, обеспечивающие синтез.