Физиология щитовидной железы.

Функции тироцитов и образуемых ими фолликулов.

Образуют тироидные гормоны (производные тирозина): тироксин (тетрайодтиронин или Т< 0 - около 100 нмоль/сут. и трийодтиронин (Тз) - около 5 нмоль/сут.

Синтез тироидных гормонов осуществляется с участием двух параллельно протекающих процессов - образованием тироглобулина и по­ступлением аниона йода в тироцит.

Синтез тироглобулина осуществляется в гранулярном ЭПС тироцитов, затем он переностя в аппарат Гольджи для процесса иодирова­ния. Извлечение йодида из крови тироцитами осуществляется в резуль­тате симпорта 2Na⁺ + Г, затем происходит его окисление при уча­стии тиропероксидазы, после чего он может иодировать тироглобу-лин. (Часть Г поступает в коллоид полости фолликула через ионный канал на апикальной мембране и участвуют там в иодировании тироглобулина.) В аппарате Гольджи происходит иодирование части тирозольных остатков в недрах молекулы тироглобулина с образованием моно- и дииодтирозинов. Далее они конденсируются с образованием тетраиодтиронина (Т₄) и трииодтиронина (Тз). Иодированный тироглобулин, упакованный в пузырьках, путем экзоцитоза секретируется в коллоид полости фолликула. Итак, тиреоидные гормоны со­держатся в составе тироглобулина, который является формой их внеклеточного хранения.

Рециклизация тироглобулина. В коллоиде фолликула имеется тироглобулин раз­личной степени йодирования. Незрелый тироглобулин захватывается тироцитом путем рецепторзависимого эндоцитоза (рецептором незрелого тироглобулина яв­ляется N-ацетилглюкозамин), где и подвергается дополнительному йодированию и созреванию (конденсации). Образовавшийся зрелый тироглобулин секретируется в полость фолликула.

Секреция тироидных гормонов.

Зрелый тироглобулин путем пиноцитоза перемещается в тироцит, где эндоцитозные пузырьки соединяются с лизосомами (образуют­ся фаголизосомы). В них йодированный тироглобулин расщепляется пептидазами с образованием аминокислот, моно- и дииодтирозинов и молекул тетра- и трииодтиронина (Т₄ и Тз), последние секретируются в кровь. Все вышеизложенные процессы в тироците стимулируются ПТ.

Вместе с гормонами из железы в кровь выделяется небольшое количество тирог­лобулина и тиропероксидазы, которое увеличивается при воспалительных и зло­качественных поражениях железы и сопровождается появление аутоантител к ним.

Циркуляторный транспорт гормонов

Концентрация в сыворотке крови общего количества Тф = 60-155 нмоль/л, Тз = 1,2-3,5 нмоль/л. Концентрация свободных (физически рас­творенных) тироидных гормонов очень низка (Т₄= 9 - 28 пмоль/л, Т₃ = 3,8-7,4 пмоль/л), но именно свободные формы гормона действует на ткани-мишени

Основное количество тироидных гормонов (более 99,5%) связано с бел­ками крови, образуемые печенью: тироксинсвязывающим глобулином, преальбумином и альбумином. Эти белки создают резерв ТГ в организ­ме, связывают избыточное их количество, поступающее из железы, или принятое в лечебных целях, предупреждают их потерю через почки.

Тироксинсвязывающий глобулин прочно связывает и транспорти­рует ~ 75% Т4 и ~ 85% Тз, образуя относительно инертный резерв тироидных гормонов в крови, преальбумин связывает 10-15% Т4 и менее 5% Тз, прочность связи значительно меньше, чем с ТСГ.

Альбумин связывает ~ 10% Т₄ и несколько меньше Тз. Благодаря очень низкой прочности связи, он (и преальбумин) является основ­ным источником свободных ТГ, образуя лабильный резерв, кото­рый может быть использован при функциональных нагрузках.

Физиологические эффекты тироидных гормонов первично реализуются преимущественно через геном клетки, однако у них имеются и эффекты, реализуемые непосредственно на уровне клеточной мембраны и цитоплаз­мы.

Геномные эффекты ТГ осуществляются через ядерные рецепторы, при этом ТГ играют роль регуляторов генной экспрессии.

ТГ проникают в клетку путем простой диффузии и проникают в яд­ро, где с высоким сродством и специфичностью связываются с ядерными рецепторами. Они представляют собой белки (факторы транскрипции), прочно связанные с ДНК хроматина и дополни­тельными ядерными белками.

Каждый рецептор содержит несколько специфических участков (доменов): ДНК-связывающий домен, гормонсвязывающий до­мен, активирующий транскрипцию домен и др.

Влияние рецепторов ТГ на ДНК-чувствительные участки усили­вают дополнительные ядерные белки. В качестве них выступают, например, рецепторы витаминов А и D. Фосфорилирование ре­цептора (по остаткам серина, треонина) увеличивает его связывание с ДНК.

■ Мутация, изменяющая только один из доменов белка-рецептора ТГ может резко изменить эффективность действия гормона (например, мутация домена, активирующего транскрипцию, приведет к тому, что эффект гормона будет за­блокирован, хотя рецептор и будет связывать гормон и присоединяться вместе с ним к ДНК хроматина).

■ Сигнал с комплекса «ТГ + тироидный рецептор + чувствительный к нему участок ДНК» передается на транскрипционный ген-промотор (ТАТА-бокс), связанный с РНК-полимеразой, обеспечивающей синтез мРНК на соответствующем структурном гене (процесс транскрипции). (Активация транскрипции тироидными гормонами может быть усилена набором ядерных белков под общим названием коактиваторы; к ним относятся, например, коактиватор стероидных гормонов-1, коактиватор сис­темы цАМФ).

Последующие эффекты действия ТГ связаны с набором активиро­ванных структурных генов и функциональным значением обра­зующихся белков.

• Негеномные эффекты тироидных гормоновосуществляются без уча­стия ядерных рецепторов, они реализуются через рецепторы плазмолеммы, цитозоля и митохондрий. Они возникают быстро (через секунды - минуты) и могут быть вызваны в условиях блокады транскрипции ге­нов и синтеза белка. Рецепторы для ТГ (обычно ферменты) при этом яв­ляются и эффекторными молекулами. Негеномные эффекты ТГ осуще­ствляют с участием систем вторых посредников, используемых другими гормонами: аденилатциклазной, фосфоинозитидной и др. Во многих случаях негеномные эффекты ТГ пролонгируются и усиливаются ге­номными эффектами.

При действии ТГ на плазматическую мембрану показано повышение транспорта глюкозы и аминокислот, активности Са²⁺-насоса, адренорецепторов, Nа⁺-каналов, Са²⁺-каналов L-типа и др.

В цитозоле ТГ активируют протеинкиназу С, протеинкиназу А, но тормозят об­разование активного фермента гликолиза – пируваткиназы.

В гладкой ЭПС активируется Са²⁺-насос, что уменьшает концентрацию Са²⁺ в цитозоле. В шероховатой ЭПС стабилизируется специфические мРНК и пролон­гируется синтез белка.

В гладкомышечных клетках сосудов увеличивается расслабление (уменьшает сосудистый тонус).

В цитоскелете стимулируется полимеризация растворимого G-актина с образова­нием F-актина (т.е. актиновых филаментов).

Действие ТГ на физиологические системы.

· Влияния на нервную систему (для деятельности нейронов особенно важен Т₃, который образуется в глиоцитах из Т₄, извлекаемого из крови).

· ТГ стимулируют в нейронах и глиоцитах экспрессию генов, ко­дирующих наиболее важные для деятельности нервной ткани белки: тубулины, основной белок миелина, синаптосины, фактор роста нервов и др.

· ТГ стимулируют развитие мозга. Их действие особенно важно в критический период развития головного мозга (последний три­местр беременности - первые недели после рождения), когда в значительной мере завершаются основные процессы морфогенеза мозга: дифференцировка клеток, миелинизация волокон, форми­рование синапсов и др.

· Стимулируют психическое развитие (формирование синапсов, миелинизацию аксонов, транспорт аминокислот через ГЭБ), при недостатке - ослабление памяти и замедление умственных про­цессов.

· ТГ повышают возбудимость ЦНС и ее симпатического отдела (усиливают активность катехоламинов).

· ТГ активируют гипоталамические центры и повышают аппетит и потребление пищи.

· Влияния на сердечно-сосудистую систему: увеличивают сердечный выброс, систолическое и пульсовое давление, частоту сердечных сокращений и кровоток в большинстве тканей, уменьшают сосуди­стый тонус.

· Влияние на гемопоэз.- ТГ усиливают эритропоэз (Т₄> Т₃), увеличивая образование адренорецепторов на плазмолемме эритроидных клеток и стимулируя секрецию эритропоэтина.

· Влияние на систему дыхания: стимулируют развитие легких, уве­личивают частоту, глубину дыхания и минутный объем дыхания.

· Пищеварение: ТГ усиливают моторику и секрецию желудка и ки­шечника, ускоряют всасывание глюкозы в кишечнике.

· ТГ усиливают теплопродукцию и повышают температуру тела.

· Обмен веществ: ТГ в физиологических концентрациях стимулиру­ют синтез белка и катаболизм холестерола, гликогенолиз, липолиз и окисление жирных кислот, увеличивают концентрацию глюкозы в крови, усиливают диурез, выведение Na⁺ и К⁺ с мочой.

· Репродуктивная система: ТГ необходимы для ее созревания и нор­мальной функции. Они стимулируют выработку гонадолиберина, лютеинизирующего гормона, активируют клетки Сертоли и выра­ботку тестостерона в яичках, увеличивают чувствительность яич­ников к гонадотропным гормонам, а эндометрия - к эстрогенам.

Инактивация тироидных гормонов происходит в различных тканях. Период полураспада Т₄ составляет 4-7 суток, Тз - 1-3 суток. В тканях - мишенях путем последовательного дейодирования с образованием динодтиронинов, монойодтиронинов и тиронина, практически не обладающих гормональной активностью. Около 20% ТГ инактивируются в печени путем конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами и в виде глюкуронатов и сульфонатов экскретируются с желчью. Небольшое количество ТГ инактивируется почками путем дейодирования и сульфатирования, с последующей экскрецией метаболитов с мочой.

Регуляция продукции тироидных гормонов.

Тироциты щитовидной железы входят в систему трансгипофизарной регуляции через аденогипофиз: гипо­таламус → аденогипофиз → тироциты фолликулов.

Основным регулятором секреции ТГ является тиреотропный гормон (ТТГ), образуемый тиротропоцитами аденогипофиза (пик секреции ночью).

ТТГ действует на рецепторы тироцитов и через аденилатциклазную и фосфоинозитидную системы стимулируют все этапы образования и секреции ТГ.

Основным стимулятором секреции ТТГ гипофиза является тиролиберин (ТЛ) гипоталамуса (трипептид паравентрикулярных, супрахиазматических, дорсомедиальных и серобугорных ядер). Эффект ТЛ осу­ществляется через рецепторы на тиротропоцитах гипофиза с включением вторых посредников: инозитол-3-фосфата, Са²⁺, цАМФ. Стимулируют секрецию ТТГ и ТЛ низкий уровень Т3/Т4 в крови, эстрогены, норадреналин, стресс, охлаждение организма и др.

Тормозит секрецию ТТГ гипофиза и ТЛ гипоталамуса соматостатин и дофамин гипоталамуса, соматотропный гормон, серотонин, высокий уровень Т3/Т4 в крови, высокие (патологические и фар­макологические) уровни глюкокортикоидов, перегревание организ­ма, эндорфины.

Некоторое влияние на секрецию ТГ тироцитами оказывает вегетативная иннервация: симпатические (адренергические и ВИП-пептидергические) влияния через аденилатциклазную систему увеличивают секрецию ТГ; парасимпатические влияния оказывают тормозящий эффект.

Функции парафолликулярных клеток щитовидной железы (образуют полипептид кальцитонин, концентрация в плазме до 100 нг/л, около 5 суток, катаболизм в печени, почках, костной ткани).

Кальцитонин по влиянию на фосфорно-кальциевый обмен является антагонистом паратгормона и холекальциферола. Механизм действия кальцитонина обусловлен преимущественно акти­вацией аденилатциклазы и накоплением цАМФ, что приводит к тор­можению активного транспорта Са²⁺ из клеток. Кальцитонин усиливает образование и минерализацию костной ткани, стимулируя функцию остебластов (поглощение Са²⁺ и фосфатов из кро­ви) и подавляя активность остекластов. Кальцитонин тормозит всасывание Са ⁺ и фосфатов в тонком кишечни­ке и реабсорбцию их в почках, увеличивая выделение Са²⁺, фосфатов с мочой, что способствует снижению уровня Са ⁺ в крови. Кальцитонин увеличивает силу и уменьшает частоту сердечных сокра­щений, тормозит моторную функцию желудка, кишечника и секрецию желудка. Кальцитонин является стресс-лимитирующим фактором, ограничивая активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при действии стрессоров. Активируют секрецию кальцитонина гиперкальциемия (а также глюкагон, гастрин, катехоламины, эстрогены), тормозят - гипокальциемия, соматостатин.

Околощитовидные железы.

Физиологические эффекты паратгормона - повышает уровень Са²⁺ в крови в результате действия следующих механизмов.

· Повышение активности остеоцитов и остеокластов (усиление резорбции кост­ной ткани).

· Увеличение реабсорбции Са²⁺ в дистальных почечных канальцах и сниже­ния реабсорбции фосфатов в проксимальных почечных канальцах (фосфатурия).

· Усиление всасывания Са²⁺ в тонком кишечнике (действует совместно с витами­ном D₃).

Эффект паратгормона связан со стимуляцией аденилатциклазы, увеличени­ем уровня цАМФ и активности протеинфосфокиназы А в клетках-мишенях.

Регуляция продукции паратгормона (суточный ритм секреции: в ночные часы в 2 - 3раза больше, чем в дневное время). Основной стимулятор секреции - гипокальциемия (ускоряет трансформацию пропаратгормона в активный гормон). Ингибитор секреции - снижение уровня Mg²⁺ в крови.

Эндокринные функции островков Лангерганса поджелудочной железы: α-клетки
(25 %) продуцируют глюкагон; Р-клетки (60 %) - инсулин; β-клетки (10 %) - соматостатин (все поли­ пептиды).

Эндокринные функции β-клеток, вырабатывающих инсулин (в крови находится в

свободной форме, концентрация в плазме 6-24 мМе/л).

Секреция инсулина стимулируется глюкозой крови, которая проникает в β-клетки преимущественно с помощью транспортера ГЛЮТ 2, что приводит к повышению уровня АТФ и закрытию АТФ-зависимьгх К+ - каналов. Возникает деполяризация мембраны до КУД и возникникает ПД. Вход Са²⁺ в клетку во время ПД запускает экзоцитоз гранул инсулина и открытие К⁺-каналов. Секреция инсулина осуществляется в кровь панкреатической вены.

Циркуляторный транспорт. Инсулин, поступая в кровь воротной вены, доставляется в печень и далее в системный кровоток. Инсулин не имеет белка-носителя в плазме (в отличие от инсулиноподобных факторов роста), и поэтому его не превышает 10 мин.

Физиологические эффекты инсулина (основные мишени - мышечная и жиро­вая ткань, печень).

• Клеточные механизмы действия инсулина. Инсулин соединяется с инсулиновым рецептором (Ш.) плазмолеммы и активирует его тирозинкиназный участок, что приводит к аутофосфорилированию. Активация рецептора приводит к образованию в клетке мультиферментного комплекса, способного осуществить фосфорилирование и дефосфорилирование тирозиновых остатков в молекулах бел­ков, что и определяет влияние инсулина на метаболические процессы.

В формировании фосфорилирующего эффекта участвует белок-посредник IRS-1, который обеспечивает проведение сигнала на различные молекулы, среди кото­рых наиболее изучен фермент фосфатидилинозитол-3-киназа, которая стимули­рует перемещение белка-переносчика глюкозы ГЛЮТ-4 из цитозольных везикул в плазматическую мембрану.

Дефосфорилирующий эффект осуществляется путем активирования инсулиновым рецептором тирозиновых протеинфосфатаз, одной из мишенью которых яв­ляется IRS-белок, что приводит к его инактивации и, следовательно, ингибированию эффектов инсулина.

Влияние инсулина на обмен углеводов.

· Стимулирует транспорт глюкозы через мембраны мышечных и жи­ровых клеток (на них увеличивается количество белков-переносчиков ГЛЮТ 4, образующих гидрофильные трансмембранные каналы для глюкозы, которые в 40 раз увеличивают транспорт глюкозы в клетки).

· Снижает уровень глюкозы в крови (гипогликемия).

· Усиливает синтез гликогена (активация гликогенсинтетазы).

· Активирует глюкокиназу (усиление использования глюкозы).

· Активирует глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу (использование глю­козы в пентозофосфатном пути).

· Ингибирует глюкозо-6-фосфатазу в печени и почках (уменьшает выход глюкозы в кровь).

· Ингибирует глюконеогенез, снижая образование через геном клю­чевого фермента глюконеогенеза (фосфоэнолпируваткарбоксикиназу).

Влияние инсулина на липидный обмен.

· Тормозит липолиз и стимулирует липогенез (усиливает синтез жирных кислот и триглицеридов).

· Снижает кетогенез за счет стимуляции окисления кетоновых тел (ацетоацетата, (3-оксибутирата) в цикле трикарбоновых кислот.

На обмен белков инсулин оказывает анаболическое влияние.

· Усиливает транспорт аминокислот и синтез белков в мышечной и жировой ткани, в печени.

· Тормозит протеолиз и оказывает антикатаболическое действие.

Катаболизм инсулина происходит во многих тканях, но преимущественно в печени, почках и плаценте, в результате восстановления дисульфидных мостиков (фермент глютатион-инсулин-трансгидрогеназа) и гидролиза цепей (фер­мент инсулиназа).

Регуляция продукции инсулина.

Гуморальная регуляция. Повышение глюкозы в крови - основной стимулятор секреции ин­сулина (пороговая величина глюкозы - около 5 ммоль/л, максимальный ответ - при концентрации около 25 ммоль/л). На р-клетках имеются белок-транспортер глюкозы - ГЛЮТ 2. Стимулируют секрецию инсулина аминокислоты лейцин, аргинин, лизин.

Эндокринная регуляция.

Глюкагон, глюкокортикоиды, эстрогены, прогестерон и гастроинте-СТИНальные гормоны (особенно секретин, холецистокинин-панкреозимин) стимулируют секрецию инсулина. Последние подготавливают ин-сулиновую систему к предстоящему при пищеварении всасыванию глюкозы в кровь. Соматостатин и катехоламины ингибирует секрецию инсулина

Нервная регуляция (вегетативная нервная система).

Парасимпатические влияния стимулируют секрецию инсулина (ацетилхолин через М-холинорецепторы) и катехоламины.

Симпатические влияния тормозят секрецию инсулина через агадренорецепторы и стимулируют - через Рг-адренорецепторы (суммарный эффект - тормозящий).

Эндокринная функция а-клеток, вырабатывающих глюкагон(30 - 120 нг/л плазмы, период полураспада 5-10 мин).

Физиологические эффекты глюкагона.

Влияние на обмен углеводов и белков.

· Стимулирует продукцию глюкозы в печени в результате гликогенолиза (активирует фосфорилазу).

· Тормозит гликогенсинтетазу и синтез гликогена.

· Стимулирует катаболизм белков и глюконеогенез – образование глюкозы из аминокислот и лактата.

· Усиливает вход в печень аланина и образование мочевины.

Влияние на обмен липидов.

· Усиливает липолиз в жировой ткани (через аденилатциклазу и цАМФ).

· Увеличивает поставку в печень свободных жирных кислот.

· Усиливает сокращение сердца.

Влияние на секрецию других гормонов.

· Стимулирует клетки и секрецию инсулина.

· Стимулирует мозговой слой надпочечников и секрецию катехоламинов.

· Стимулирует секрецию кальцитонина в щитовидной железе.

Регуляция секреции глюкагона.

Секреция стимулируется гипогликемией, аминокислотой аргинином, свободными жирными кислотами, холецистокинин-панкреозимином, симпатической нервной системой. Секреция тормозится гипергликемией, соматостатином, секретином.

Эндокринная функциия δ –клеток, вырабатывающих соматостатин.

Эффекты соматостатина.

· Тормозит секрецию инсулина и глюкагона.

· Снижает всасывание глюкозы в кишечнике.

· Тормозит секрецию соляной кислоты, пепсинов и моторику в желудке, секрецию ферментов поджелудочной железы.

Регуляция секреции: стимуляторами секреции служат глюкагон и все активаторы секреции инсулина.