Фармакологические свойства тианептина

Несмотря на активность тианептина в класси­ческих тестах,⁶ применяемых при скрининго-вых исследованиях антидепрессантов, некото­рые особенности фармакологического профиля этого препарата дают пищу для размышлений о нейробиологических механизмах аффектив­ных расстройств.

С точки зрения нейробиохимии, тианептин ли­шен некоторых свойств, характерных для большинства антидепрессантов.⁷'⁸

При однократном приеме тианептин избира­тельно повышает обратный захват серотонина нервными окончаниями и тромбоцитами жи­вотных и человека. При длительном' приеме этот эффект сохраняется, но выявляется только в некоторых отделах мозга, в частности в коре и гиппокампе. В отличие от известных антиде­прессантов, тианептин при длительном приеме не влияет на количество и сродство централь­ных рецепторов, в частности, он не вызывает десенситизации бета-адренергических рецепто-

Тианептин - Я. Ollot |

Влияние кломипрамида на спойковую активность пирамидальных клеток гиппокампа

О Ю 20 30

Рисунок 2.

ров коры головного мозга и не снижает количе­ства серотониновых 5-HTg рецепторов.

И, наконец, тианептин не обладает сродством к рецепторам нейромедиаторов или к местам связывания моноаминов.

Тианептин особым образом изменяет электро­физиологические параметры центральной нер­вной системы. После внутривенного введения тианептин не влияет на спонтанную актив­ность нейронов восходящих моноаминергиче-ских путей, но повышает спонтанную электри­ческую активность пирамидальных клеток гиппокампа. При местном введении путем ио-нофореза тианептин ускоряет восстановление функции этих клеток после блокады серотони-ном или ГАМК (Рисунок 2). Кломипрамин, напротив, ингибирует активность серотонинер-гических путей и пирамидальных клеток, а также замедляет восстановление их функции.⁹ Однократное введение тианептина не подавля­ет фазу быстрого сна (REM-сон),¹⁰ хотя это яв­ление очень часто наблюдается на фоне лече­ния антидепрессантами. Сохранность REM-сна на фоне приема тианептина была подтвержде­на и в клинических исследованиях.

Особенности влияния тианептина на поведение животных изучались на различных экспери­ментальных моделях, полученные при этом данные имеют большое значение для понима­ния механизмов действия этого препарата и перспектив его клинического применения.

• Тианептин улучшает поведенческие реак­ции, требующие направленного внимания, у кошки в ответ на изменение окружающей об­становки или при слежении за значимым объ­ектом (мышь). Одновременная регистрация электроэнцефалограммы позволила выявить быструю ритмическую активность в лобных и теменных зонах коры, что считается призна­ком напряжения внимания. В тех же экспери­ментальных условиях амитриптилин вызывал у животных сонливость."

У грызунов тианептин улучшает как рабочую, так и долговременную память (запоминание и хранение информации). Это относится как к пространственной, так и к непространственной информации, но в большей степени затрагива­ет именно пространственную память, что впол­не понятно в свете известных фактов о роли гиппокампа в организации пространственной памяти и о влиянии тианептина на активность нейронов гаппокампа. Тианептин уменьшает дефицит памяти как у старых животных, так и в условиях алкогольной интоксикации.¹²'¹⁴ В настоящее время планируются клинические исследования, имеющие целью продемонстри­ровать благоприятное влияние тианептина на когнитивные функции у больных с депрессией.

• Тианептин способствует формированию адаптационного поведения в условиях стрес­са. В частности, у крыс препарат предупрежда­ет нарушение поведения, вызываемое стрессом или вынужденной иммобилизацией.¹⁵ Други­ми словами, тианептин ускоряет процессы адаптации, спонтанно развивающиеся в тех случаях, когда стрессорный фактор действует периодически в течение нескольких последова­тельных дней. Эти результаты интересны по двум причинам. Во-первых, нейробиологиче-

Рис.2 Влияние тианептина но восстановление нейронов после местного воздействия (микроионофорез) 5-НТ и ГАМК

•Р<0,05

• До

• Во время О После

Влияние тианептина на спойковую активность пирамидальныхклеток гиппокампо

1 Тиовептин 1 • 0,2 мг/кг/мин •

Тианептив - Я. Ollat

ские механизмы поведенческой адаптации включают в себя и снижение активности кор-тикотрофических путей при усилении цент­ральной серотонинергической передачи. Во-вторых, тианептин в этой ситуации обладает не только защитным, но и корригирующим действием, поскольку благоприятный эффект наблюдается и в том случае, когда препарат вводили после действия стресса. В этом плане его можно сравнить с анксиолитиками и анти-депрессантами, относящимися к агонистам 5-НТ^д рецепторов, но при этом он отличается от классических трициклических антидепрессан-тов, проявляющих в этой ситуации только за­щитные свойства. Тианептин препятствует развитию так называемой приобретенной бес­помощности, состояния, возникающего у крыс при действии постоянного и неизбежного авер-сивного фактора (удар электрического тока).¹⁶ Это влияние препарата на неконтролируемое поведение животных в условиях стресса может в какой-то степени отражать клинические эф­фекты тианептина у больных с неадекватными эмоциональными и аффективными реакциями. В настоящее время интенсивно изучается вли­яние тианептина на "нарушение приспособляе­мости со смешанными эмоциональными и пове­денческими расстройствами" (DSM-III-R).

• Тианептин снижает потребление алкоголя у крыс с выработанной алкогольной зависимо­стью. Этот эффект избирателен и не сопровож­дается снижением общего объема потребляе­мой жидкости или количества съедаемой пи­щи. В отличие от тианептина, ф^уоксетин сни­жает потребление как алкоголя," так и пищи.¹⁷ В настоящее время близится к завершению од­но из клинических исследований, посвящен­ных применению тианептина для профилакти­ки рецидивов у больных с алкогольной зависи­мостью, недавно прекративших потребление алкоголя и не находящихся в состоянии де­прессии. Предварительные результаты этого исследования весьма обнадеживающие.

• Наконец, тианептин вызывает неодинако­вые эффекты, в условиях различных экспери­ментальных моделей тревожности. Он никак не проявляет себя в скрининговых тестах, обычно используемых при оценке препаратов бензодиазепинового ряда (тест конфликтной

ситуации, приподнятый крестообразный лаби­ринт), а также не влияет на исследовательское поведение животных (заглядывание в норки) и поведение в тревожной ситуации (поведение грызунов, чувствующих запах кошки). Однако в 2 тестах выявлено анксиолитическое дейст­вие тианептина: он улучшает социальное взаи­модействие у грызунов (причем этот эффект количественно отличается от эффекта препара­тов бензодиазепинового ряда) и уменьшает со­стояние тревожности, вызванное отменой бен-зодиазепиновых препаратов.¹⁴ Следует еще раз подчеркнуть, что по своему фармакологиче­скому профилю тианептин сходен с хорошо из­вестными антидепрессантами и анксиолитика­ми, а именно агонистами серотониновых 5-НТдд и антагонистами 5-HTg рецепторов. При этом анксиолитическое действие тианептина проявляется в моделях, где важную роль игра­ет гиперактивность серотонинергической сис­темы, что закономерно ставит вопрос о воз­можности его применения при лечении психи­ческих заболеваний, связанных с повышенной активностью серотонинергической системы.

В любом случае, эффективность тианептина при расстройствах, связанных с активацией серотонинергической системы, хорошо согла­суется с данными об улучшении мнестических функций под действием этого препарата. Одна­ко трудно на первый взгляд согласовать этот эффект тианептина с так называемой серото­нинергической концепцией депрессии, соглас­но которой все антидепрессанты должны повы­шать эффективность серотонинергической трансмиссии.

Заключение

Уникальные клинические и фармакологиче­ские свойства нового антидепрессанта тианеп­тина открывают новые горизонты в лечении и диагностике психических заболеваний и явля­ются убедительным подтверждением классиче­ской теории патогенеза аффективных рас­стройств. Более того, поведенческие эффекты тианептина напоминают нам о том, что эмоци­ональные и мыслительные процессы не явля­ются независимыми и что настроения не регу­лируется одним единственным фактором, не­достаточность или избыточность которого од­нозначным образом определяет настроение.

ЛИТЕРАТУРА

1. GuelfiJD, PichotP, DreyfusJF. Efficacy of tianeptine in anxious depressed patients: results of a controlled multicenter trial versusamitnpty-hne. Neuropsychobiology.1989; 22- 41-48.

2. Guelfi JD. Efficacy of tianeptinein comparative trials versus reference antidepressants. An overview. Br J Psychiatry. 1992; 160 (suppi 15): 72-75.

3. Delalleau В, Dulcire С, Le МотеP, et al. Analyse des effets lateraux de la tianeptine. Clin Neuropharmacol 1988; 11 (suppi 2): S83-S89

4. Loo H, Ganry H» Dufour H, etal. Long-term use of tianeptine in 380depressed patients.Br J Psychiatry1992- 160 (suppi 15): 61-65

5. Loo H, Defrance R, et al. Tianeptine and anutnptyime Controlled double-blind tnal in depressed alcoholic patients. Neuropsychobiology 1988; 19: 79-85

6. Poignant JC. Etudepharmacologique d'unnouvel antidepresseur la tianeptine.In: Biological Psychiatry. Proceedings of the 3rd World Congressof Biological Psychiatry, Stockholm,1981 Elsevier/NorthHolland: 573-578

7. Mennini Т, Mocaer E, Garattini S. Tianeptine.» a selective enhancer of sero-tonin uptake in rat brain. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987;

336: 478-482

8. Kato G, Weltsch AF. Profil neurochiroique de la tianeptine, un nouvel antidepresseur Clin Neuropharmacol. 1988; 11 (suppi 2): S44-S51.

9. Dresse A, Scuvee-Moreau JC Effects electrophysiologiques de la tianep­tine sur 1'activite du locus coeruleus, du raphe dorsal et de 1'hippocampe de rat Clin Neuropharmacol 1988; 11 (suppi 2): S52-S59.

10. LeJeuneF, PoignantJC EEG changes induced by tianeptine, a new anti-depressant actingpreferentially on the serotoninergic system.6th International Catecholamine Symposium, Jerusalem, June 14 19, 1987.

11. DelagrangeP, Bouyer JJ, Montaron MF,et al. Action of tianeptineon localization of attention in cat.Psychopharmacology. 1990, 102: 227-233.

12. Jaffard R, Mocaer E,Lebrun C, et al. Effects de la tianeptine sur1'ap-prentissage et la memoire chez la souns. Amelioration de certains deficits induits par 1'alcoolisation chronique et le vieillissement cerebral. Presse Med 1991; 20: 1812-1816.

13. JaffardR, Mocaer E, PoignantJC, et al Effects of tianeptine on spon taneous alternation, simple and concurrent spatial discrimination learning and on alcohol-induced alternation deficits in miceBehav Pharmacol. 1991, 2. 3746.

14. File SE, Mabbutt PS. Effects of tianeptine in animal models of anxiety and on learning and memory. Drug Dev Res 1991; 23: 47-56.

15. Curzon G, KennettGA, SarnaGS, et al. The effect of tianeptine and other antidepressants on a rat model of depression. Br J Psychiatry 1992,160 (suppi15): 51-55

16. Thiebot MH, MartinP, Puesch AJ. Animal behavioral studiesin the eval­uationof antidepressant drugsBr J Psychiatry. 1992; 160 (suppi 15) 44 50

17. Daoust M, Compagnon P, Legrand E, et al. Tianeptine, a specific sero tonin enhancer, decreases ethanol intake in rats. Alcohol Alcohol. 1992; 27 15-17

Тианептин - H. Ollat

вставка

ния. К сожалению, такой подход дает менее значимые результаты, помимо этого, в иссле­дование необходимо включить гораздо боль­шее число лиц.