Экспериментальные модели стресса на животных

Какова истинная связь между стрессом и раз­витием тревожных или депрессивных рас­стройств? Для ответа на этот вопрос было раз­работано несколько экспериментальных моде­лей стресса на животных. Одна из первых мо­делей депрессии была основана на данных о том, что у многих больных с артериальной ги-пертензией на фоне приема резерпина развива-, лись депрессивные симптомы. Кроме того, при * создании экспериментальных моделей широко используются методы разлучения, приобретен­ной беспомощности или хронического стресса (воздействие множественных стрессовых фак­торов в течение длительного времени). Однако эти модели неспособны адекватно отразить особенности депрессивных состояний у людей.

Современные теории развития большой депрессии

В настоящее время существует несколько ги­потез механизмов депрессии. Banki, Nemeroff и соавторы⁹ полагают, что в развитии депрес­сии важную роль играет кортикотропин-рели­зинг фактор. По мнению этих авторов, депрес­сия связана с гиперпродукцией КРФ, усилени­ем секреции АКТГ и повышением концентра­ции кортикостероидов в крови. Однако под­твердить или опровергнуть эту гипотезу доста­точно сложно, т.к. неизвестно, повышается ли концентрация АКТГ в крови больных с депрес­сией (даже если уровень АКТГ измерять каж­дые 1-2 мин в течение 3 часов).⁸ В единствен­ном исследовании, где показано, что уровень АКТГ у больных с депрессией повышен, были использованы неспецифические методы оцен­ки. По. результатам этой работы, уровень АКТГ оказался в целом значительно выше нормальных значений, и нельзя исключить, что в данном случае авторы измеряли не кон­центрацию АКТГ, а содержание в крови АКТГ-подобного фактора.⁷

Помимо этого, существуют гипотезы, связыва­ющие развитие депрессии с низким уровнем норадреналина или моноаминов (дефицит но­радреналина и/или серотонина), гиперчувстви-

Стресс и тревожно-депрессивные синдромы - В. Е. Pearson Murphy

тельностью бета-адренергических рецепторов, увеличением чувствительности пресинаптиче-ских и снижением чувствительности постси-наптических альфа-2-адренорецепторов, а так­же с нарушением механизмов регуляции од­ной или нескольких нейромедиаторных систем организма.¹⁴

Peiffer с соавторами ¹⁵ полагают, что на фоне приема антидепрессантов увеличивается коли­чество глюкокортикоидных рецепторов и, сле­довательно, повышается чувствительность ме­ханизмов обратной связи. Это предположение подтверждают результаты исследования Sapolsky с коллегами,¹⁶ которые показали, что при хроническом стрессе уменьшается количе­ство глюкокортикоидных рецепторов в некото­рых отделах головного мозга.

Лечение

Какое значение могут иметь эти данные для лечения больных с депрессией? За последние 30. лет было создано большое количество пре-паратов-антидепрессантов, однако ни один из них» не обладает такой эффективностью, как электросудорожная терапия. Большинство трициклических антидепрессантов и ингиби­торов МАО эффективны только у двух третей больных, кроме того, на фоне приема этих пре­паратов часто развиваются побочные реакции. Даже новейшие ингибиторы обратного захвата серотонина эффективны не у всех больных, хо­тя они и вызывают менее выраженные побоч­ные реакции. Добиться ремиссии у больных, плохо поддающихся лечению, иногда позволя­ет сочетанное назначение препаоатов лития.¹⁷ В работе, опубликованной в 19о0 г., Г. Селье отмечал: "Особого внимания заслуживает ме­ханизм действия неспецифических методов ле­чения, особенно - электросудорожной терапии. Результаты ряда исследований указывают, что высокая терапевтическая эффективность этих неспецифических методов обусловлена, в ос­новном, стимуляцией секреции эндогенного АКТГ и нормализацией функции коры надпо­чечников".⁴ Известно, что во время и после

электросудорожнои терапии действительно на­блюдается изменение ряда эндокринных пара­метров, в том числе усиление секреции АКТГ, кортизола, окситоцина, вазопрессина, пролак-тина, катехоламинов, дофамина и р-эндорфи-на, но не соматотропного гормона или ТТГ.¹⁸ К сожалению, этот инвазивный метод лечения также далеко не совершенен и нередко сопро­вождается выраженными побочными эффекта­ми, например потерей памяти.

Как отмечалось выше, при лечении больных с синдромом Кушинга эффективны препараты, блокирующие синтез стероидных гормонов.⁷ Кроме того, эндокринные нарушения при син­дроме Кушинга и большой депрессии во мно­гом схожи и связаны, в основном, с избыточ­ным уровнем кортикостероидов. Учитывая эти данные, мы использовали ингибиторы синтеза кортикостероидов для лечения 20 больных, страдающих большой депрессией, рефрактор­ной к антидепрессантам.¹³'¹⁹'²⁰ Из 17 больных, получивших лечение, у 11 наступила ремиссия разной степени выраженности. Так, у 8 боль­ных симптомы депрессии отсутствовали в тече­ние последующих 2 месяцев или более, а у 4 больных - в течение 2 лет и более. Возможно, что на фоне лечения снижается содержание стероидов в лимбических структурах (это отно­сится не только к глюкокортикоидам, но и к другим стероидным гормонам надпочечников, также способным влиять на активность струк­тур головного мозга).¹⁸'⁷ Все это может приво­дить к увеличению количества глюкокортико­идных рецепторов и снижению активности ги-поталамо-гипофизарной системы (по принципу обратной связи). Подтверждением этой гипоте­зы служат предварительные данные по исполь­зованию антагониста глюкокортикоидных ре­цепторов RU 486 для лечения *4 ТОльных с большой депрессией, рефракторной к дейст­вию антидепрессантов (Murphy et al, неопубли­кованные данные). Таким образом, регулиро­вание уровня и чувствительности глюкокорти­коидных рецепторов может быть одним из важных направлений исследований, которые предполагается провести в ближайшее время.

ЛИТЕРАТУРА

1. Selye H. Stress in health and disease. Butterworth Inc. 1976.

2. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd ed, revised. American Psychiatric Association, Washington, DC; 1987.

3. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neural Neurosurg Psychiatry. 1960; 23: 55-62.

4. Selye H. The Physiology and Pathology of Exposure to Stress. Montreal, Canada: Acta Inc; 1950.

5. Bateman A, Singh A, Krai T, et al. The immunohypothalamic-pitu-itary-adrenal axis. Endocrinol Rev. 1989; 10: 92-112.

6. Whitcomb RW, Unehan WM, Wahl LM, Knazek RA. Monocytes stimulate cortisol production by cultured human adrenocortical cells. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66: 33-38.

7. Murphy ВЕР. Steroids and depression. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991; 38: 537-559.

8. Cairns M, Goodman BM, Lent SJ, et al. High intensity venous sam­pling of plasma ACTH: preliminary observations in normal and depressed subjects. Proceedings of the XXIIIrd Annual Meeting of the International Society of Psychoneuroendocrinology, Madison, WI, Aug 16-20, 1992: 72.

9. Banki CM, Bissette G, Arato M, O'Connor L, Nemeroff CB. Cerebrospinal fluid corticotropinreleasing factor-like immunoreactivity in depression and schizophrenia. Am J Psychiatry. 1987; 144: 873-877.

10. Bondy PK. Disorders of the adrenal cortex. Chapter 22 in Williams' Textbook of Endocrinology. JD Wilson, DW Foster, eds. WB Saunders Co; 1985: 861-862.

11. Gold PW, Loriaux DL, Roy A, et al. Responses to corticotropin­releasing hormone in the hypercortisolism of depression and Cushing's disease. N Engi J Med. 1986; 314: 1329-1335.

12. Asa SL, Kovacs К, Tindall GT, Barrow DL, Horvath E, Takef Y. CRF-producing hypothalamic gangliocytoma associated with pituitary

corticotrophic cell hyperplasia: evidence for a hypothalamic etiology of Cushing's disease. Program of the 65th Annual Meeting of the Endocrine Society, San Antonio, Tx, June 8-10, 1983. № 441, p 191.

13. Murphy ВЕР. Treatment of major depression with steroid suppres-sive drugs. / Steroid Biochem. Mol Biol. 1991; 39: 239-244.

14. Nair NPV, Sharma M. Neurochemical and receptor theories of depression. Psychlatr J Univ Ottawa. 1989; 14; 328-341. ' .

15. Peiffer A, Veilleux S, Barden N. Antidepressant and other cen­trally acting drugs regulate glucocorticoid receptor messenger RNA levels in rat brain. Psychoneuroendocrinology. 1991; 16: 505-515.

16. Sapolsky RM, Krey LC, McEwen BS. Stress down-regulates corti-costerone receptors in a sitespecific manner in the brain. Endocrinology. 1984; 114: 287-292.

17. de Montigny С, Chaput Y, Blier P. Lithium augmentation of anti-depressant treatments: evidence tor the involvement of the 5-HT sys­tem? In: Briley M, Filion G, eds. New Concepts in Depression. London:

MacMillan Press; 1988.

18. Whalley LJ, Eagles JM, Bowler GNR et al. Selective effects of ЕСТ on hypothalamic-pituitary activity. Psychol Med. 1987; 17; 319-328.

19. Murphy ВЕР, Dhar V, Ghadirian AM, Chouinard G, Keller R. Response to steroid suppression in major depression resistant 4o anti-depressant therapy. J Clin Psychopharmacol. 1991; 11: 121-126.

20. Murphy ВЕР, Dhar V, Ghadirian AM, Fillpini D, Keller R, Chouinard G. Endocrine and psychiatric responses to inhibitors of steroid biosynthesis in patients with antidepressant-resistant major depression. Proceedings of the XXIIIrd Annual Meeting of the International Society of Psychoneuroendocrinology, Madison, WI, Aug 16-20. 1992.

Стресс и тревожно-депрессивные синдромы — В. E. Pearson Murphy

Ivy-Marie BLACKBURN, PhD, MA, DipClinPsychol, FBPsS, CPsychol New Castle Cognitive Therapy Centre Collingwood Clinic St Nicholas Hospital Jubilee Road Gosforth Newcastle upon Tyne NE3 3XT ENGLAND

Роль когнитивной психотерапии в лечении тревожных расстройств и депрессии

Т

ревога и депрессии - на симптомы этих психических расстройств чаще всего предъявляют жалобы больные на приеме у врачей общей практике и в психиатрических стационарах. Goldberg и Huxley (1992) устано­вили, что депрессивные состояния и тревож­ные расстройства составляют около 90% от всех психических заболеваний, встречающих­ся в популяции, причем депрессия является наиболее часто диагностируемым психическим нарушением. Около четверти всех консульта­ций врачей общей практики в течение года связаны с психическими расстройствами, сре­ди которых ведущее место занимают депрес­сии и тревожные состояния. Свыше 50% на­правлений в психиатрические стационары так­же обусловлены депрессией и тревожными расстройствами.

При данных психических расстройствах мо­жет успешно применяться лекарственная тера­пия, которая эффективна примерно в 80% слу­чаев. Тем не менее, следующие проблемы тера­пии остаются нерешенными:

• значительное количество больных устойчи­во к лекарственной терапии;

• несмотря на продолжение приема антиде-прессантов, остается риск развития рециди­ва: в течение года возврат симптомов забо­левания отмечался у 36% больных, полу­чавших медикаментозное лечение (Keller and Shapiro, 1981) и в течение последую­щих двух лет - у 34-57% больных (Prien and Kupfer, 1986);

• многим больным противопоказан прием психотропных препаратов в связи с наличи­ем определенных соматических заболева­ний. Часто больные просто отказываются принимать препараты, особенно анксиоли-тики, объясняя это боязнью развития при­выкания.

Все вышеперечисленные факты, повышенный риск суицида (особенно при депрессивных со­стояниях) и экономический ущерб, обуслов­

ленный потерей трудоспособности, еще раз убеждают нас в необходимости дополнить наш терапевтический арсенал самыми эффектив­ными методами лечения депрессии и тревож­ных расстройств. Описанная в следующих раз­делах когнитивная терапия является психоте­рапевтическим методом с достоверно доказан­ной эффективностью. Когнитивный подход мо­жет использоваться в качестве альтернативной терапии или в дополнение к медикаментозно­му лечению.