Патофизиологические нарушения при депрессии, тревожных расстройствах и алкоголизме

Большинство биохимических исследований в психиатрии были направлены на изучение осо­бенностей функционирования трех моноами-нергических систем ЦНС - норадренергиче-ской, дофаминергической и серотонинергиче-ской. Результаты клинических и эксперимен­тальных исследований свидетельствуют, что на фоне приема некоторых лекарственных средств или химических соединений у людей и животных могут развиваться симптомы, напо­минающие симптомы депрессии, тревожных расстройств или алкоголизма. С этой точки зрения, наиболее хорошо изучены эффекты психотропных препаратов. В 60-е годы, вскоре после начала широкомасштабных психофарма­кологических исследований, появились дан­ные о том, что на фоне приема противогипер-

Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — Н. Hippius et al.

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

тензивного препарата резерпина снижается со­держание норадреналина, дофамина и серото-нина в синаптических окончаниях. У живот­ных, которым вводили этот препарат, развива­лись симптомы депрессии. Аналогичное побоч­ное действие резерпин оказывал у больных с артериальной гипертензией. Учитывая эти данные, была выдвинута гипотеза, объясняю­щая развитие депрессии низким содержанием норадреналина, серотонина и, несколько поз­же, дофамина. Механизм действия и высокая терапевтическая эффективность антидепрес-сантов частично подтверждали правомерность этой гипотезы. Известно, что на фоне приема антидепрессантов повышается содержание ка-техоламинов в синаптической щели и исчеза­ют симптомы, обусловленные дефицитом мо­ноаминов (Ackenheil, 1990a). Однако несмотря на все усилия, прямых доказательств наруше­ния функционирования моноаминергических систем у больных с депрессией получено не бы­ло. Периодически появлялись сообщения о том, что такие нарушения выявлены у боль­ных с'какой-то определенной формой депрес­сии, однако нейромедиаторные системы ЦНС чрезвычайно сложны, и конечный эффект при повышении или снижении содержания опреде­ленного медиатора зависит от множества фак­торов (некоторые из них представлены на Ри­сунке 2).

Все известные медиаторы нервной системы яв­ляются производными двух аминокислот -

триптофана и тирозина. В организме существу­ет специальная система переноса этих амино­кислот из крови в клетки головного мозга. Триптофан и тирозин поступают в нервные окончания, где под действием ферментов тиро-зингидроксилазы и триптофангидроксилазы превращаются соответственно в L-дофамин и 5-гидрокситриптофан (5-ГТ). Затем декарбокси-лаза ароматических аминокислот катализирует их дальнейшее превращение в норадреналин и дофамин или серотонин. В настоящее время из­вестно несколько типов пре- и постсинаптиче-ских рецепторов моноаминов, все они были вы­делены и клонированы. Так, описаны 5 подти­пов серотониновых рецепторов (5-П\д, 5-П\д, 5-П\е, 5-ГТщ, 5-ГТз, 5-ГТд), 5 подтипов рецеп­торов дофамина (D^-Dg) и несколько подтипов а- и Р-адренергических рецепторов, функции которых еще предстоит выяснить. Из пресинап-тических окончаний моноамины выбрасывают­ся в синаптическую щель и связываются со спе­цифическими рецепторами, расположенными на постсинаптической мембране. Основной путь инактивации моноаминов в синаптической ще­ли - это их обратный захват пресинаптически-ми окончаниями. В обратном захвате моноами­нов важную роль играют особые белки-перено­счики, многие из которых были недавно охара­ктеризованы и клонированы. Моноамины, вновь попадая в пресинаптические окончания, быстро расщепляются ферментом моноаминок-сидазы (МАО) до З-метокси-4-гидроксифенилг-лицерина (МГФГ), гомованилиновой кислоты и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК). Кроме того, существуют механизмы, регулиру­ющие каждый из описанных этапов. Ясно, что оценка концентрации МГФГ, гомованилиновой кислоты или 5-ГИУК не отражает в'пол1юй ме­ре всю сложность процессов моноаминергиче-ской передачи. Несмотря на это обстоятельство, удалось выделить определенные категории больных с депрессией, в моче и спинномозговой жидкости которых снижена концентрация 5-ГИУК. Оказалось, что такое нарушение харак­терно для больных с агрессивным поведением или лиц, пытавшихся покончить с собой. Низ­кий уровень 5-ГИУК в спинномозговой жидко­сти был обнаружен и у больных алкоголизмом. Таким образом, нарушения функционирования серотонинергических систем наблюдают не только при депрессии, но и при тревожных со­стояниях, а также у больных алкоголизмом. Другой способ оценки активности серотонинер-гической системы - исследование связывания серотонина тромбоцитами. Используя этот ме­тод, удалось выяснить, что у некоторых боль­ных с депрессией, тревожными состояниями и алкоголизмом нарушено связывание серотони­на с определенными типами специфических ре­цепторов (Ackenheil, 1990b). Следовательно, на­рушения функциональной активности серото­нинергических систем характерны для боль­ных с любым их этих трех психических рас­стройств. В ходе предполагаемых исследований предстоит выяснить, являются ли нарушения серотонинергической передачи общим патофи­зиологическим механизмом этих заболеваний или представляют собой всего лишь эпифено­мен. Аналогичные результаты были получены при изучении активности норадренергических

Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — Н Hipplus et al

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

и дофаминергических систем. Существуют оп­ределенные нейроэндокринологические мето­ды, которые позволяют косвенно, но при этом с высокой достоверностью, оценить чувствитель­ность разных медиаторных систем головного мозга. В ходе таких исследований показано, что нарушения в норадренергической системе характерны как для больных с депрессией, так и для лиц, страдающих тревожными состояни­ями или алкоголизмом. Например, у этих кате­горий больных снижена секреция соматотроп-ного гормона в ответ на стимуляцию клониди-ном, что указывает на уменьшение чувстви;-тельности Кд-адренорецепторов. В крови боль­ных с депрессией, тревожными расстройствами и алкоголизмом повышено содержание норад-реналина и адреналина. Все это может быть следствием патологической реакции на стресс, или, другими словами, больные могут быть ли­бо более подвержены стрессу, либо у них нару­шены процессы адаптации к стрессовому воз­действию. Данное предположение частично подтверждает патологический дексаметазоно-вый тест, характерный для больных с этими психическими расстройствами. В крови таких больных повышено содержание кортизола, причем его уровень не снижается на фоне при­ема высоких доз синтетического глюкокортико-ида дексаметазона (патологический дексамета-зоновый тест). По мнению Holsboer и соавторов (1989), нарушение механизмов нейроэндокрин-ной регуляции связано в этом случае с измене­нием функциональной активности рецепторов глюкокортикоидных гормонов. Таким образом, патофизиология депрессии, тревожных рас­стройств и алкоголизма включает в себя нару­шения активности нескольких медиаторных систем. При определенных психических рас­стройствах могут наблюдаться более выражен­ные нарушения в какой-то одной медиаторной системе (например, в норадренергической при паническом расстройстве или в серотонинерги-ческой при агрессивном поведении). Вместе с тем, медиаторные системы организма тесно вза­имосвязаны, и нарушение функционирования только одной из них маловероятно. Наконец, развитие психических расстройств связано с действием гетерогенных патофизиологических факторов, что, в какой-то мере, объясняет раз­личия в терапевтической эффективности психо­фармакологических средств. Разработка новых препаратов, избирательно влияющих на актив­ность определенных медиаторных систем орга­низма, а также более широкое использование новых методов исследования (например, пози-тронной эмиссионной томографии) несомненно, расширят наши представления о патофизиоло­гических механизмах депрессии, тревожных расстройств и алкоголизма.

Лечение

Во введении к этой статье отмечалось, что ле­чение больных с психическими расстройствами носит скорее синдромологический, чем нозоло­гический характер. Между тем, в свете послед­них научных исследований более рациональ­ным подходом представляется медикаментоз­ное лечение, направленное на устранение опре­деленных симптомов заболевания. Как класси­ческие, так и новые антидепрессанты высоко­

эффективны при лечении больных с любыми проявлениями депрессии - от нарушений сна и легких симптомов тревожности до подавленно­го настроения. В клинической практике про­должают широко использовать трицикличе-ские и другие классические антидепрессанты, блокирующие обратный захват норадреналина, серотонина и дофамина. Для повышения эффе­ктивности проводимого лечения и более тща­тельного подбора дозы препаратов в настоящее время рекомендовано периодически контроли­ровать содержание антидепрессантов в плазме крови больных. Такой подход позволяет сни­зить частоту развития побочных реакций и по­высить добросовестность выполнения больны­ми предписаний врача. Действительно, благо­даря интенсивным исследованиям фармакоки-нетических свойств и механизмов действия препаратов, медикаментозное лечение больных с психическими расстройствами становится все более эффективно. Новые селективные ингиби­торы обратного захвата серотонина (флуоксе-тин, флувоксамин, зимелидин, пароксетин), обладая выраженными антидепрессивными свойствами, вызывают меньше побочных реак­ций. Некоторые новые препараты с уникаль­ными фармакологическими свойствами, напри­мер тианептин, также оказываются эффектив­ными антидепрессантами. В этой связи весьма многообещающими могут быть результаты многоцентровых клинических исследований, в которых под наблюдением находятся больные с меланхолией (тяжелой эндогенной депресси­ей). Тианептин стимулирует обратный захват сеутонина и, по результатам эксперименталь­ных исследований, угнетает физиологические реакции на стресс у животных. Между тем, из­вестно, что стресс является одним из основных факторов, провоцирующих развитие депрес­сии. Таким образом, с помощью этого препара­та могут быть получены новые данные о роли стресса в развитии аффективных расстройств. При лечении тревожных состояний, как пра­вило, используют препараты бензодиазепино-вого ряда. К сожалению, бензодиазепины об­ладают целым рядом выраженных побочных эффектов (привыкание, нарушения памяти и пр.), что затрудняет их применение у больных, нуждающихся в длительной терапии. В связи с этим, больным с тревожными расстройства­ми (особенно при паническом расстройстве и агорафобии) стали все чаще назначать антиде­прессанты. Известно, что Klein et al (1978) впервые описал паническое расстройство, на­блюдая за больными, при лечении которых ис­пользовали трициклический антидепрессант имипрамин и ингибиторы МАО. Эти препара­ты эффективно устраняли симптомы паниче­ского расстройства. В настоящее время для ле­чения больных с тревожными состояниями с успехом применяют препараты, избирательно влияющие на активность серотонинергических систем, а также новые обратимые ингибиторы МАО.

Проводится целый ряд научных исследований по оценке эффективности использования анти­депрессантов у больных алкоголизмом (Soyka, Naber, 1993). Ранее эти препараты использова­ли только в тех случаях, когда у больного алко­голизмом появлялись симптомы депрессии или

Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — Н Hippius et al

повышенная тревожность. При лечении алкого­лизма бензодиазепины старались не применять, так как они вызывают сильную физическую за­висимость у этой категории больных. Классиче­ские трициклические антидепрессанты практи­чески не влияют на характер употребления ал­коголя или частоту ремиссий у больных алкого­лизмом, но достаточно эффективны при появле­нии у них симптомов депрессии. Новые препа­раты, избирательно действующие на серотони-нергическую передачу (ингибиторы обратного захвата серотонина, стимулятор обратного за­хвата серотонина тианептин. Loo et al, 1988), по-видимому, способны снижать употребление

алкоголя больными и, несомненно, обладают выраженной антидепрессивной и анксиолити-ческой активностью. Точные механизмы дейст­вия этих лекарственных средств (особенно вли­яние на употребление алкоголя) пока неизвест­ны. Создание новых, высоко специфичных пре­паратов и тщательное исследование механизмов их действия расширят наши представления о патофизиологии депрессии, тревожных рас­стройств и алкоголизма. Все это позволит в са­мом ближайшем будущем преодолеть глубокое расхождение между нозологическими класси­фикациями психических расстройств и реаль­ной клинической практикой.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ackenheil M. The mechanism of action of antidepressants revised. J Neural Transm. 1990a; suppi 32: 29-37.

2. Ackenheil M. Neurotransmitter bei Angst und Panikerkratkungen. Psychiatr Prax. 1990b; 17: 23-28.

3. Ackenheil M. Methodische Probleme bei molekulargenetischen Untersuchungen psychiatrischer Erkrangungen. Nervenheilkunde. 1993; 12: 14-17.

4. Baron M. Molecular genetics of affective psychoses. In:

Mendlewicz J, Hippius H, Bondy B, Ackenheil M, Sandier M, eds. Genetic Research In Psychiatry. Berlin-Heidelberg: Springer;

1992: 1-24.

5. Bronisch T. Zur Beziehung zwischen Alkoholismus und Depression anhand eines Uberblicks uber empirische Studien. Fortschr Neural Psychiatr. 1985; 53: 454-468.

6. Comings DE, Comigs BG, Muhleman D, et al. The dopamine D2 receptor locus as a modifying gene in neuropsychiatric disorders. JAMA. 1991; 266: 1793-1800.

7. Gelernter J, O'Malley S, Risch N, et al. No association between an allele at the D2 dopamine receptor gene (DRD2) and alco­holism. JAMA. 1991; 266: 1801-1807.

8. Holsboer F. Psychiatric implications of altered limbic-hypo-thalamic-pituitary-adrenocortical activity. Eur Arch Psychiatry Neural Sci. 1989; 238: 302-322.

9. Katschnig H, Nutzinger DO, Nouzak A, Schanda H, David H. Depression und Angst — Eine Untersuchung zur Validierung von Subtypen der Depression. Psychiatr Prax. 1990; 17: 136-143.

10. Klein DF, Zitrin CM, Woerner MG. Antidepressants, anxiety, panic and phobia. In: Lipton MA, DiMascio A, Killam KF, eds. Psychopharmacology — A Generation of Progress. Raven: New York; 1978:1401-1410.

11. Lesch KP, Aulakh CS, Wolozin BL, Murphy DL. Serotonin (5-HT) receptor, 5-HT transporter G protein-effector expression:

implications for depression. Pharmacol Toxicol. 1992; 71 (suppi I): 49-60.

12. Loo H, Malka R, Defrance R, et al. Tianeptine and amitripty-line. Controlled double-blind trial in depressed alcoholic patients. Neuropsychobiology. 1988; 19: 79-85.

13. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse. Results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA. 1990; 264:

2411-2518.

14. Sokya M, Naber D. Antidepressiva in der Behandlung Alkoholabhangigen. Mehr Nutzen als Risiko? TW Neurologie Psychiatric. 1993; 7: 213-221.

Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — H. Hippius et al.

Julien MENDLEWICZ, MD Professor and Head of Department of Psychiatry

Myriam KERKHOFS, PhD

Psychologist Sleep Laboratory

Erasme Hospital

Free University of Brussels

Route de Lennik 808

1070 Brussels

BELGIUM

Нарушения сна при депрессии

Нарушение сна считается классическим признаком аффективных расстройств. Регистрация электрофизиологических параметров сна позволила изучить и описать эти нарушения. Было описано несколько ти­пичных нарушений сна у больных с депресси­ей в период обострения заболевания до начала проведения специфического лечения (Kupfer, 1976; Kupfer et al, 1978; Gillin et al, 1979;

Feinberg et al, 1982; Mendlewizc and Kerkhofs, 1991). По данным Reynolds and Kupfer (1978), нарушения сна отмечаются примерно у 90% пациентов с депрессией и включают в себя на­рушения продолжительности и архитектуры сна, а также дезорганизацию так называемого REM-сна (от англ. rapid eye movements, т.е. быстрые движения глаз), или иначе быстрого сна. Нарушения непрерывности сна заключа­ются в увеличении времени засыпания и пери­одов бодрствования в течение ночи, а также раннего пробуждения по утрам, что в целом приводит к уменьшению общей продолжитель­ности сна. У некоторых больных (10-15%) об­щая продолжительность сна остается прежней или даже увеличивается, но при этом они час­то жалуются на потерю сил и психомоторную заторможенность (Detre et al, 1972; Hawkins, 1985). Нарушения структуры сна касаются, прежде всего, сокращения продолжительности медленного сна (третья и четвертая фазы), осо­

бенно его фрагмента от момента засыпания до наступления первого эпизода REM-сна. Изме­нения фазы быстрого сна включают в себя слишком быстрое ее наступление (сокращение латентного периода REM-сна), увеличение об­щей продолжительности эпизодов быстрого сна, особенно в начале ночи и учащение быст­рых движений глаз во время этой фазы (увели­чение плотности REM-сна) (см. Рисунок 1 и 2). Степень этих нарушений коррелирует с возрас­том больного (Ulrich et al, 1980; Gillin et al, 1981) и тяжестью депрессии (Coble et al, 1976) и имеет характерные особенности при различ­ных подтипах депрессии. Действительно, у больных с эндогенной депрессией продолжи­тельность латентного периода REM-сна, как правило, короче, чем у пациентов с депресси­ей, вызванной внешними причинами (Feinberg et al, 1982; Kerkhofs, 1988). Однако, несмотря на многообещающие результаты Kupfer (1976, 1978), одновременная регистрация различных физиологических параметров во время сна, к сожалению, не позволяет отличить первичную депрессию от вторичной (Thase et al, 1984). Психотическая депрессия отличается от де­прессии без психотических проявлений боль­шей продолжительностью и плотностью REM-сна, при этом латентный период REM-сна час­то бывает очень коротким (менее 20 мин). Эти Отличия сохраняются и после учета влияния таких факторов, как возраст больных, тяжесть депрессии и тревожное возбуждение (Thase et al, 1984).

Специфичность нарушений сна

Нарушения сна наблюдаются и при других психических заболеваниях. В частности, нару­шения непрерывности сна, сопровождающиеся уменьшением общей продолжительности мед­ленного сна, наблюдаются при тревожных со­стояниях (Reynolds et al, 1983; Papadimitriou et al, 1988), обсессивно-компульсивных рас­стройствах (Insel et al, 1982), у больных шизо­френией (Caldwell and Domino, 1967; Feinberg et al, 1969; Hiatt et al, 1985; Ganguli et al, 1987; Kempenaers et al, 1988), а также при ал­коголизме (Gillin et al, 1990) и слабоумии (Reynolds et al, 1985). Сокращение латентного периода REM-сна отмечено при обсессивно-компульсивных расстройствах (Insel et al, 1982) и у больных шизофренией (Zarcone et al, 1987). Однако многие авторы не обнаружили изменений латентного периода REM-сна при шизофрении (Ganguli et al, 1987; Kempenaers et al, 1988).

У больных с генерализованными тревожными расстройствами нарушение непрерывности сна и сокращение общей продолжительности мед­ленного сна не сопровождается укорочением латентного периода REM-сна (Reynolds et al, 1983; Papadimitriou et al, 1988) (рис. 3). Не­прерывность сна нарушается и у больных, страдающих паническим расстройством, при этом продолжительность медленного сна так­же сокращается (Uhde et al, 1984; Dube et al,

Нарушения сна при депрессии — М Kerkhofs et at

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

Рисунок 1. Гипнограмма у здорового человека.

Пробуж-.. дение MVT- Период.. rem-cho Стадия 1 -Стадия 2-Стадия 3 -Стадия -4 -

tj f9

ОН 1Н 2Н ЗН 4Н 5Н 6Н 7Н 8Н 9Н Рисунок 2. Гипнограмма у больного с депрессивным расстройством.

1986). Однако значительные колебания дли­тельности латентного периода REM-сна у этих больных и ее уменьшение у некоторых пациен­тов могут быть связаны с особенностями тече­ния заболевания и семейным анамнезом (Dube et al, 1986).

Таким образом, нарушения REM-сна характер­ны не только для депрессивных расстройств. Однако удлинение первого эпизода REM-сна при сокращении его латентного периода может оказаться более специфичным признаком де­прессии (Reynolds and Kupfer, 1987). По дан­ным Вепса с соавт. (1992), не.существует спе­цифических нарушений сна, характерных для отдельных психических заболеваний, хотя бо­лее выраженные нарушения характерны для депрессии.