Липоевая (тиоктовая) кислота

Альфа-липоевая кислота – это естественный жизненноважный ко-фермент митохондрий клетки, участвующий в дыхательном цикле клетки и клеточном энергообмене^138,139. По характеру биохимического действия она близка к витаминам группы В. Открытие этого соединения произошло в 1937 г., когда команда ученых обратила внимание, что определенному виду бактерий для размножения необходим экстракт картофеля – поначалу ее даже называли «картофельным

фактором роста».

Липоевая кислота у изначально здоровых клеток препятствует развитию окислительного

стресса, путем связывания свободных радикалов кислорода, замедляя таким образом развитие ряда патологических процессов на клеточном уровне, связанных с клеточным повреждением и старением^140,141. Липоевая кислота также участвует в обмене других антиоксидантов, таких как витамины С и Е, и глютатион¹⁴².

В экспериментальных моделях на органах и тканях, при моделировании оксидативного стресса, а также в клинических экспериментах липоевая кислота предотвращала развитие патологии при остром кислородном голодании (ишемии)¹⁴³, диабете^1,144, атеросклерозе¹⁴⁵, диабетической нейропатии¹⁴⁶, нейродегенерации¹⁴⁷, гипертензии¹⁴⁸, заболеваниях суставов¹⁴⁹, отравлениях тяжелыми металлами¹⁵⁰ и радиационном повреждении¹⁵¹.

Липоевая кислота и ее метаболит – дигидролипоевая кислота - также обладают и прооксидантными свойствами, и эти свойства проявляются в опухолевых клетках. На культурах раковых клеток было показано, что липоевая кислота подавляла пролиферацию (деление) и одновременно индуцировала апоптоз (самоуничтожение) раковых клеток^152,153,154.

Несмотря на то, что механизмы противораковой активности липоевой кислоты еще недостаточно изучены, в последние годы липоевая кислота стала рассматриваться как перспективный противораковый агент, который может использоваться для химиопрофилактики раковых заболеваний¹⁵⁵. В исследовании, проведенном на культуре раковых клеток легких, липоевая кислота индуцировала апоптоз этих клеток, что позволяет рассматривать ее так же и как потенциальное средство лечения рака легких. Также она рассматривается и как потенциальное средство снижения злокачественности раковых клеток¹⁵⁶.

Данные экспериментов на животных свидетельствуют о том, что прием альфа-липоевой кислоты может продлевать здоровый период жизни, и у некоторых видов повышать продолжительность жизни. Данные о влиянии ее приема на продолжительность жизни людей в настоящее время отсутствуют.

Липоевая кислота в России является зарегистрированным лекарственным препаратом, принадлежащим к группе витаминоподобных веществ.

Зарегистрированные показания к применению липоевой кислоты включают жировую дистрофию печени, цирроз печени, хронический гепатит А, интоксикацию (в т.ч. солями тяжелых металлов, бледной поганкой), гиперлипидемию, диабетическую и алкогольную полинейропатию.

Рекомендованный для терапии вышеуказанных состояний способ применения и дозы приведены в инструкциях к препарату липоевой кислоты.

У препаратов, содержащих липоевую кислоту, зарегистрированы побочные эффекты и противопоказания. В связи с этим, прежде чем принимать эти препараты в качестве геропротек-

торов, необходимо проконсультироваться с врачом.

Магний

Магний - один из важных биогенных элементов, в значительных количествах содержится в тканях животных и растений (хлорофиллы). Его биологическая роль сформировалась исторически, в период зарождения и развития протожизни на нашей планете в связи с тем, что морская среда первобытной земли была преимущественно хлоридно-магниевая, в отличие от нынешней - хлоридно-натриевой.

Магний является кофактором (небелковым веществом, которое обязательно должно присутствовать в организме в небольших количествах, чтобы соответствующие ферменты смогли выполнить свои функции) многих ферментативных реакций. Он необходим для реакций превращения в ходе выработки энергии в живых клетках организма. Магний принимает участие во всех этапах синтеза белка. Он участвует в поддержании нормальной функции нервной системы и мышцы сердца, оказывает сосудорасширяющее действие, стимулирует желчеотделение, повышает двигательную активность кишечника.

Магний снижает уровень холестерина крови, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, он также является вазодилятатором (за счёт расслабления гладкой мускулатуры со-

суда) и способствует стабилизации генома^157,158.

Дефицит магния негативно влияет на гены, регулирующие деятельность сердечно-сосудистой системы¹⁵⁹.

Дефицит магния в пище приводил у крыс и зайцев к дегенеративному ремоделированию сосудистой стенки (то есть функциональным и структурным изменениям, препятствующим нормальной работе сосуда), подобно таковому при атеросклерозе и гипертонической болезни (например, гипертрофии сосудистой стенки, повреждению межклеточного матрикса)^160,161,162.

Кроме этого, дефицит магния связывают с ускорением процесса старения клеток, природа которого еще недостаточно ясна¹⁶³.

В настоящее время активно изучается гипотеза о том, что дефицит магния в диете может приводить к подавлению активности теломеразы в клетках миокарда и сосудистой стенки, что ускоряет укорочение теломер и коррелирует с увеличенным оксидативным повреждением ДНК¹⁶⁴. Было показано, что пациенты с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, атеросклерозом, заболеваниями почек, а также пациенты, перенесшие инсульт, имели сниженный уровень ионизированного магния в плазме крови, при нормальном уровне общего магния в крови^{165,166,167,168}.

Диеты с повышенным содержанием магния замедляли развитие гипертонической болезни и атерогенеза^169,170,171. Более высокие показатели содержания магния в плазме крови и более высокий уровень потребления магния с пищей ассоциировались с более низкой частотой смерти от сердечно-сосудистых патологий у женщин, причем увеличение уровня магния в плазме на каждые 0,25 мг/дл снижало риск на 41%¹⁷².

Несколько эпидемиологических исследований, проведенных в Северной Америке и Европе показали, что люди с так называемым западным типом питания потребляют с пищей недостаточное количество магния (менее 30-50% процентов от рекомендуемой суточной дозы магния)¹⁷³. По данным российского представительства Института микроэлементов ЮНЕСКО, не менее трети россиян имеют дефицит магния, в том числе 82% беременных россиянок. Низкое содержание магния в питьевой воде, наблюдаемое в регионах с почвой, бедной магнием, и где низка минерализация воды, взаимосвязано с повышенной заболеваемостью ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью, и с большей частотой внезапной сердечной смерти,

чем в регионах, где вода высоко минерализована^{174,175,176,177}.

Обогащение рациона питания магнием у пожилых людей с первичным расстройством сна приводило к улучшению качества и продолжительности сна, снижению дефицита сна, лучшему засыпанию и просыпанию, и благоприятно влияло на изменение концентраций в плазме крови ренина, кортизола и мелатонина, что позволяет предполагать влияние обогащения диеты магнием на процессы старения¹⁷⁸.

Дефицит магния у человека может проявляться по-разному: бессонница, хроническая уста-

лость, остеопороз, артрит, фибромиалгия, мигрень, мышечные судороги и спазмы, нарушения сердечного ритма, запоры, предменструальный синдром (ПМС). При потливости, частом употреблении слабительных и мочегонных, алкоголя, больших психических и физических нагрузках (в первую очередь при стрессах и у спортсменов), беременности потребность в магнии увеличивается. Его усвоению может препятствовать избыток жиров и кальция в пище.

К продуктам питания, богатым магнием, относятся какао, темный шоколад, кунжут, отруби, орехи, курага, финики. Однако в наиболее доступной форме магний содержится в зелёных овощах. Магния совсем мало в хлебе, молочных, мясных и других повседневных продуктах питания.

Суточная норма магния составляет около 300 мг для женщин и 400 мг для мужчин. Считается, что усваивается около 30 % потребляемого магния.

Для профилактики или устранения дефицита магния можно принимать лекарственные препараты и биологически активные добавки, содержащие магний. При длительном приеме этих препаратов рекомендуется осуществлять регулярный контроль содержания магния в плазме крови (как минимум 1 раз в полгода).

Магний входит в состав зарегистрированных в России лекарственных препаратов и биологически активных добавок (чаще в виде магния оротата). Данных о том, как дополнительный прием магния влияет на продолжительность жизни, пока нет.

Зарегистрированные показания к применению препаратов, содержащих магний, включают профилактику и комплексное лечение инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, аритмий сердца, вызванных дефицитом магния, терапию спастических состояний, в том числе сосудистого спазма и мышечных судорог, атеросклероза и дислипидемий.

Рекомендованный для терапии вышеуказанных состояний способ применения и дозы приведены в инструкциях к препаратам, содержащим магний.

У препаратов, содержащих магний, имеются побочные действия и противопоказания. В связи с этим, прежде чем принимать эти препараты в качестве геропротекторов, необходимо

проконсультироваться с врачом.

Глюкозамин

Глюкозамин – это полисахарид, вырабатываемый хрящевой тканью суставов. Он участвует в синтезе белков и липидов, входит в состав синовиальной жидкости (то есть, естественной внутрисуставной смазки, предупреждающей трение суставных поверхностей и их изнашивание). Глюкозамин также участвует в формировании кожи, ногтей, костей, сухожилий, клапанов сердца и других тканей.

Глюкозамин был открыт одной из исследовательских лабораторий Италии в 60-х годах XX века, а всего несколько лет спустя обнаруживший его ученый Луиджи Ровати основал фармацев-

тическую компанию, специализирующуюся на препаратах для лечения остеоартрита и артроза, которая и сегодня является одним из крупнейших производителей глюкозамина сульфата.

По всей видимости, в основе полезных свойств глюкозамина лежит его способность подавлять воспаление, а также имитировать действие калорийно ограниченной диеты.

Данные, полученные в нескольких лабораторных исследованиях, а также в исследованиях,

проведенных на животных и на людях, свидетельствуют о выраженном противовоспалительном эффекте глюкозамина^179,180,181, что является значимым механизмом снижения риска развития многих заболеваний, взаимосвязанных со старением. Установлено, что хроническое воспаление взаимосвязано с развитием рака¹⁸², хронической обструктивной болезни легких¹⁸³ и сердечнососудистых заболеваний^184,185. Предполагается, что глюкозамин подавляет воспаление за счет деактивации ряда сигнальных молекул.

Недавно проведенные эпидемиологические исследования показали наличие новых биологических свойств глюкозамина. Так, с применением глюкозамина связывают снижение общей смертности на 18%, смертности от рака (13%), респираторных заболеваний (41%), других причин (33%)^186,187. Глюкозамин был наиболее эффективен в снижении риска развития рака легких, рака толстого кишечника и прямой кишки, и рака груди у женщин¹⁸⁸.

Глюкозамин также имитирует низкоуглеводную диету, замедляет патогенез сердечно-сосудистых заболеваний¹⁸⁹, подавляет агрегацию тромбоцитов, подобно тому, как это происходит при приеме аспирина¹⁹⁰.

Глюкозамин присутствует во многих продуктах питания, но имеет свойство разрушаться при сильном нагреве в процессе приготовления пищи. Основным источником глюкозамина являются хрящи, а также такие продукты питания как курятина, говядина, твердые сорта сыра. Несмотря на относительно высокое содержание глюкозамина в некоторых продуктах питания, в терапевтических целях достаточно сложно получать достаточное количество глюкозамина только лишь с питанием. В особенности это сложно для вегетарианцев. В связи с этим были разработаны лекарственные препараты, биологически активные добавки и комплексы спортивного питания, содержащие глюкозамин.

В России и в странах Европы глюкозамин представлен в виде зарегистрированного лекарственного препарата и входит в состав биологически активных добавок, в то время как в США и Канаде он выпускается только в качестве биологически активной добавки к пище. В США глюкозамин является самым потребляемым препаратом среди пожилых людей¹⁹¹.

Рекомендуемый Роспотребнадзором уровень потребления глюкозамина для взрослых людей составляет 700 мг в сутки (в виде глюкозамина сульфата)¹⁹². Зарегистрированные показания к применению препаратов глюкозамина включают остеоартроз периферических суставов и позвоночника. Медицинское применение глюкозамина обусловлено тем, что он способствует предотвращению процессов разрушения хряща, стимулирует восстановление хрящевой ткани, обладает противовоспалительным и обезболивающим действием, нормализует продукцию внутрисуставной жидкости, улучшает подвижность суставов, уменьшает потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах.

Рекомендованный для терапии вышеуказанных состояний способ применения и дозы приведены в инструкциях к препаратам, содержащим глюкозамин.

У препаратов, содержащих глюкозамин, имеются побочные действия и противопоказания. В связи с этим, прежде чем принимать эти препараты в качестве геропротекторов, необходимо проконсультироваться с врачом.

Раздел 4.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ

СРЕДСТВА-ГЕРОПРОТЕКТОРЫ

Помимо БАД, витаминов и микроэлементов, существуют как экспериментальные, так и клинически испытанные и зарегистрированные лекарственные средства, у которых с большой долей уверенности выявлены геропротекторные свойства. И хотя пока их немного (большей ча-

стью это связано с тем, что лекарства исследуются на способность лечить конкретные болезни, а не продлевать жизнь), в данный момент каждую неделю появляются новые научные данные о влиянии лекарственных препаратов на процессы в основе старения. Познакомимся с теми из

них, которые рассматриваются как наиболее перспективные.

Метформин

В 2007 году медицинское сообщество отпраздновало знаменательную дату: 50 лет с начала клинического применения метформина в терапии сахарного диабета 2 типа. Открыт он был на несколько десятилетий ранее, в 1922 году. Его открытию способствовал интерес ученых к растению Galega officinalis, являющемуся источником гуанидина - вещества, обладающего сахароснижающей активностью. Гуанидин оказался токсичным, что

способствовало изучению его производных в попытке найти сахароснижающее средство, которое было бы безопасным для людей. И только в 1957 году в серии исследований французского ученого Жана Стерна были выявлены блестящие перспективы метформина для лечения пациентов с гипергликемией. Автор ис-

следования дал ему звучное название «Glucophage», что означает

«Пожиратель сахара», и под этим названием он вышел на рынок Великобритании. В те же годы появились данные о родственных препаратах – фенформине и буформине. С течением времени было определено, что из всех бигуанидов именно у метформина наиболее низкий риск развития лактоацидоза (серьезный побочный эффект, связанный с накоплением в организме молочной

Galega officinalis кислоты), что и определило его будущее как препарата выбора при лечении сахарного диабета 2 типа.

Однако положительные свойства метформина не ограничиваются его способностью снижать уровень глюкозы в крови и повышать толерантность организма к ней. Поскольку метформин препятствует процессу гликирования, он тормозит не только развитие сахарного диабета, но и его осложнений^193,194,195.

В ряде исследований на животных было показано, что метформин снижал уровень липопротеинов низкой плотности и холестерина в крови, что характеризует его потенциал в профилактике атеросклероза¹⁹⁶. Однако наиболее ценным открытием была способность метформина снижать частоту развития новообразований^197,198. Продление максимальной продолжительности жизни животных на фоне приема метформина и других бигуанидов достигает примерно 30%.

Поскольку метформин применяется у людей уже более 50 лет, накоплен значительный объем сведений о его влиянии на здоровье людей.

В лечении диабета он настолько эффективен, что его применение приводило к статистически значимому увеличению продолжительности жизни пациентов с диабетом 2 типа по сравнению с соответствующими по возрасту людьми без диабета¹⁹⁹. В исследованиях влияния метформина на смертность было показано, что помимо снижения смертности от причин, свя-

занных с диабетом, на 42%, метформин снижает смертность от всех причин на 36%, а смертность от инфаркта миокарда на 39%²⁰⁰. Кроме того, мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний, в которых метформин сравнивался с плацебо/отсутствием лечения, показал, что метформин значительно снижал риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний²⁰¹. Есть многочисленные данные, показывающие, что метформин снижает риск возникновения рака у людей^{202,203,204,205,206}. Применение метформина способствовало замедлению прогрессирования неалкогольной жировой дистрофии печени – широко распространенной патологии в старших возрастах, взаимосвязанной со старением и являющейся одним из его маркёров; отмечено снижение массы тела на фоне приема метформина²⁰⁷. Исследуется возможность применения мет-

формина в качестве средства для снижения частоты отторжений при трансплантации сердца²⁰⁸.

В 2015 году в США группа ученых под руководством директора Медицинского колледжа

Альберта Эйнштейна Нира Барзилая обратилась в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA, организация, регулирующая проведение клинических испытаний и регистрацию новых лекарственных средств и терапий) с предложением о тестировании метформина у здоровых добровольцев с целью определить его способность продлевать жизнь у людей, не страдающих диабетом. Проект получил название TAME («Taming Aging with Metformin» – «Приручить старение с помощью метформина»). Если Управление одобрит его проведение, в течение 5 лет ученые будут наблюдать за здоровьем участников эксперимента. Кроме того, в начале 2015 года в Университете Индонезии был начат набор участников для исследования профилактики старческой хрупкости (frailty) с помощью метформина у людей, не страдающих диабетом.

Научное сообщество надеется, что в совокупности эти и другие исследования позволят получить подтверждение геропротекторных свойств и безопасности метформина у людей, не болеющих диабетом, и заложат основу для его внедрения в клиническую практику в качестве

средства для профилактики старения.

Метформин зарегистрирован в России как лекарственное средство и используется для лечения сахарного диабета 2 типа. Рекомендованные для лечения способ применения и дозы в лечении сахарного диабета 2 типа заключаются в приеме таблеток метформина внутрь в дозе

от 500 мг до 850 мг, 2-3 раза в сутки. Максимальной безопасной суточной дозой является 3000 мг, разделенные на 3 приема. У препарата имеются побочные действия и противопоказания. В связи с этим, прежде чем принимать препарат в качестве геропротектора, необходимо проконсультироваться с врачом.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота)

Салицин – компонент, ответственный за мощное жаропонижающее действие отвара ивовой коры – был открыт еще в конце XVIII века. Ацетилсалициловая кислота была впервые синтезирована в середине XIX века французским ученым Шарлем Жераром, а пригодную для медицинского применения форму создал в лабораториях компании Bayer Феликс Хоффман в 1897 году. С этого момента недорогое, эффективное и относительно безопасное жаропонижающее и начало свое шествие по миру.

Исследования потенциала аспирина не прекращались, и вслед за открытием жаропонижающих свойств была обнаружена его способность утолять боль и снижать воспаление. За открытие противовоспалительного действия аспирина, основанного на подавлении синтеза простагландинов и тромбоксанов, в 1982 году британский фармаколог Джон Вейн, а также двое его коллег получили Нобелевскую премию.

Известно, что аспирин продлевает жизнь животных разных видов^209,210.

В настоящее время в мировой клинической медицине аспирин является неотъемлемой частью терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, ишемической болезни сердца, у которых имеется повышенный риск развития осложнений этих заболеваний,

таких как инфаркт миокарда и аритмия²¹¹. Установлено, что прием малых доз аспирина снижает частоту осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от этих заболеваний. В профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них отмечены такие механизмы действия аспирина как его способность ингибировать активацию тромбоцитов через подавление синтеза тромбоксана A2^212,213,214, препятствовать возникновению атеросклеротического тромбоза артерий^215,216,217.

Однако до сих пор нет надежного подтверждения профилактической роли аспирина в снижении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых людей²¹⁸.

В 2011 году было опубликовано исследование²¹⁹, в котором оценивалась способность аспирина предотвращать одну из наследственных форм колоректального рака (так называемый синдром Линча). Было выявлено, что аспирин при его профилактическом приеме в дозе 600 мг в сутки значительно снижает риск развития этого рака. Согласно результатам проведенного обзора, это исследование в настоящее время является единственным завершенным клиническим испы-

танием, спланированным специально для изучения способности аспирина предотвращать рак.

Недавно проведенный мета-анализ, в который были включены 8 рандомизированных контролируемых испытаний, показал, что прием аспирина снижал смертность от рака в долгосрочной перспективе²²⁰, причем этот эффект наблюдался уже через 5 лет от начала приема аспирина, независимо от принимаемой дозы, проявлялся при различных его локализациях и разновидностях и усиливался с увеличением времени постоянного приема аспирина (до 20 лет после постановки диагноза «рак» и начала приема аспирина). Включенные в этот мета-анализ клинические испытания первоначально были спланированы для изучения способности аспирина предотвращать сердечно-сосудистые заболевания в дозировках от 75 мг до 500 мг в сутки. Интерес к химиопрофилактике рака с применением аспирина уже давно существует^221,222,223, но до публикации данного мета-анализа обсуждалась роль аспирина только в профилактике раков воспалительного генеза, таких как гастроинтестинальные (желудочно-кишечные) раки^224,225,226. Таким образом, этот мета-анализ впервые показал эффективность приема аспирина в профилактике других наиболее распространенных видов рака.

Другой мета-анализ рандомизированных клинических испытаний²²⁷, изучавших в основном кардиопротективную роль аспирина, показал, что аспирин в малых дозах (от 75 мг до 325 мг)²²⁸ был эффективен в снижении смертности от различных разновидностей рака. Этот эффект начинал проявляться после 4 лет постоянного приема аспирина и существенно не менялся в зависимости от дозы (в интервале вышеуказанных низких доз). Прием аспирина также снижал смертность и от других не онкологических заболеваний.

Опубликован также мета-анализ, который не продемонстрировал статистически значимый противораковый эффект аспирина²²⁹. Такие различия результатов – от наличия до отсутствия противоракового эффекта аспирина – могут быть связаны с недостаточным учетом разнообразных вмешивающихся факторов, которые могли повлиять на результаты анализа, таких как пол, возраст, социо-экономический статус, дизайн исследования, локализация рака, источник выборки, географический регион, частота приёма аспирина и приверженность к постоянному длительному приему аспирина.

В настоящее время наиболее изучен механизм противоракового действия аспирина в отношении раков воспалительного генеза, таких как желудочно-кишечные раки, а также рака простаты, в клетках которого наблюдается повышенная экспрессия фермента циклооксигеназы (СОХ-2). Считается, что ингибирование этого фермента, который ответственен за синтез простагландинов (специфических медиаторов воспаления), и участвует в таких процессах как пролиферация, апоптоз клеток и ангиогенез²³⁰, что обусловливает противораковый химиотерапевтиче-

ский эффект аспирина.

Другими антикарциногенными механизмами аспирина, которые сейчас активно изучаются, являются стимулирование им апоптоза опухолевых клеток через активацию генов, подавляющих развитие опухоли, влияние аспирина на инсулин-зависимый путь карциногенеза и ингибирование фактора транскрипции, регулирующего экспрессию генов иммунного ответа и клеточного цикла231,232,233.

Так как доказано, что прием аспирина увеличивает риск кровотечений, включая кровотечения из сосудов головного мозга, постоянный приём аспирина может быть начат только после консультации с врачом. Специалист должен исключить повышенные риски развития кровотечений на фоне постоянного приема аспирина²³⁴.

Согласно проведенным исследованиям, аспирин в профилактических целях может приниматься в низких дозах, а именно от 75 мг до 325 мг в сутки. Наиболее безопасными в отношении риска развития кровотечений признаны суточные дозы аспирина в интервале от 75 мг до 150 мг

в сутки²³⁵.

У лекарственных препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, имеются противопоказания и побочные действия, в том числе серьезные. В связи с этим, прежде чем принимать ацетилсалициловую кислоту в качестве геропротектора, необходимо проконсультироваться с врачом.